Schlagwort: Onkologie/Erbl. Tumorerkrankungen

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Fachinformationen Informationen für Patienten

PIK3CA-Mutation Liquid Biopsy

PIK3CA-Mutationen aus zellfreier DNA (Liquid Biopsy) zur Therapieentscheidung beim Mammakarzinom

Über 70 % der Mammakarzinome sind HR-positiv und HER2-negativ. Die übliche adjuvante Behandlung ist in diesem Fall die endokrine (antihormonelle) Therapie, die allerdings nicht bei allen Patienten anschlägt. Bei 40 – 50 % dieser HR-positiven/HER2-negativen Patienten mit einem Brustkrebs im fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium sind aktivierende PIK3CA-Mutationen im Tumor nachweisbar, die zu einer Hyperaktivierung des PI3K/Akt-Signalweges führen (André et al. 2019, Strohkamp et al. 2021). Dies ist mit einer Stimulierung des Tumorwachstums, einer Resistenzentwicklung gegenüber der Hormontherapie und einer schlechteren Prognose für die Patienten assoziiert. Die Mehrheit der aktivierenden somatischen PIK3CA-Mutationen treten in der Helix- und der Kinase-Domäne auf. Dabei machen vier Hotspot-Mutationen (E542K, E545K, H1047R und H1047L) mehr als 80 % der PIK3CA-Mutationen in Mammakarzinomen aus (Ellis und Ma 2019, Keraite et al. 2020).

Bei durch somatische PIK3CA-Mutationen erworbener Hormonresistenz sollte die Gabe von PIK3-Inhibitoren erwogen werden. Hierfür muss jedoch eine somatische PIK3CA-Mutation im Tumorgewebe bzw. in zirkulierender Tumor-DNA (Liquid Biopsy) nachgewiesen werden. Der PIK3-Inhibitor Alpelisib (Handelsname Piqray®) wird in Kombination mit dem Anti-Östrogen Fulvestrant (Handelsname Faslodex®) zur Behandlung von postmenopausalen Frauen und Männern mit einem HR-positiven, HER2-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom mit somatischen PIK3CA-Mutationen angewendet, wenn die Erkrankung nach endokriner Therapie als Monotherapie fortschreitet. In der Phase-III-Studie SOLAR-1 wurde gezeigt, dass die Therapie bei Patienten mit Alpelisib + Fulvestrant zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des Progressions-freien Überlebens führte (André et al. 2021). Mit einer im Praxisnetz Humangenetik Deutschland neu etablierten Methode können mittels eines NGS- (Next Generation Sequencing-) Verfahrens diese PIK3CA-Mutationen aus zellfreier DNA (Liquid Biopsy) detektiert werden.

Wo kann die Analyse durchgeführt werden?

Die Analyse wird derzeit an den Standorten Dresden und München durchgeführt.

Für die Untersuchung werden in der Regel spezielle Blutentnahmeröhrchen (z. B: PAXgene) benötigt.

Hinweise zur Anforderung und Probeneinsendung finden Sie auf der Homepage der jeweiligen Labore.

Hinweise zur Abrechnung

Diese Untersuchung ist eine Leistung der gesetzlichen Krankenkassen und wird über die GOPen 19462 und 19463 des EBM abgerechnet. Wir benötigen einen Laborüberweisungsschein Muster 10.

Laut der aktuellen Angaben von Novartis wurde Piqray® zum 01.05.2021 vom deutschen Markt zurückgezogen, bleibt jedoch unabhängig davon in der EU zugelassen. Es kann somit weiterhin Patienten in Deutschland verordnet und in Rücksprache mit der jeweiligen Krankenkasse über eine Apotheke aus EU-Ländern (gem. § 73 Abs. 1 AMG) bezogen werden. Mit der Krankenkasse ist zudem die Frage der Kostenübernahme zu klären.

Quellen

  • Ellis und Ma. Curr Oncol Rep. 2019 Dec 11;21(12):110
  • Keraite et al. Sci Rep. 2020 Oct 13;10(1):17082
  • André et al. N Engl J Med. 2019 May 16;380(20):1929-1940
  • Strohkamp et al. Journal Onkologie 4/2021
  • www.krebsgesellschaft.de
  • Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Früherkennung, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms (Version 4.4), Juni 2021, Einheitlicher Bewertungsmaßstab (EBM) 202
  • www.novartis.de/arzneimittel-produkte/piqray-informationen-zur-risikominimierung.

Autoren:
Dipl.-Biol. Vivien Klaschka, PD Dr. med. Stefan Krüger, MHBA, Dipl.-Mol.Med. Maria Großmann (GP für Humangenetik Dresden), Dr. rer. nat. Beate Küchler, PD Dr. Jens Plaschke (MEWIGEN Dresden)

Magenkarzinome im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome

Ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome besteht auch im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome. Insbesonde-reisthierdiehäufigsteFormvonerblichemDarmkrebs (das so genannte HNPCC/Lynch-Syndrom) zu nennen, bei dem die Träger einer ursächlichen genetischen Veränderungen ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs, aber auch für Tumoren in der Gebärmutter, den Eierstöcken, dem Magen, dem Dünndarm, der Bauchspeicheldrüse, den ableitenden Harnwegen und für bestimmte Hauttumoren tragen. Auch bei verschiedenen gastrointestinalen Polyposis-Syndromen ist ein erhöhtes Magenkarzinomrisiko beschrieben.

Dies sind vor allem die Familiäre Adenomatöse Polyposis und das verwandte GAPPS (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach), die durch Mutationen im APC-Gen verursacht werden, sowie die Juvenile Polyposis (SMAD4- und BMPR1A- Gen) und das Peutz-Jeghers-Syndrom (STK11-Gen). Sehr selten liegt auch ein Li-Fraumeni-Syndrom zugrunde, das mit einem erhöhten Risiko für eine Vielzahl von Tumoren einhergeht.

Familiäres Magenkarzinom

Klinik

In vielen Familien, in denen eine Häufung von Magenkarzinomen eine erbliche Ursache vermuten lässt, kann derzeit keine genetische Veränderung nachgewiesen werden. Es ist denkbar, dass in diesen Familien Varianten in bislang nicht bekannten Risikogenen für das familiäre Auftreten von Magenkarzinomen verantwortlich sind. Der Nachweis eines erblichen Tumorsyndroms bei einem Patienten hat weitreichende Konsequenzen für seine weitere klinische Betreuung. Dies gilt zum einen für die Wahl des operativen Verfahrens, bei dem das hohe Risiko für Zweitkarzinome berücksichtigt werden muss. Zum anderen benötigen auch gesunde Träger einer pathogenen CDH1-Mutation lebenslang eine intensivierte Vorsorge bezüglich Magenkarzinomen, bei Frauen zusätzlich bezüglich Mammakarzinomen. 

Genetik

Um eine sinnvolle Früherkennung zu gewährleisten sind engmaschige Biopsien der Magen- wand notwendig, da diffuse Magenkarzinome im Frühstadium häufig innerhalb der Magenwand wachsen und endoskopisch nicht zu erkennen sind. Lange wurde von Experten-Netzwerken die prophylaktische Gastrektomie bei gesicherten Mutationsträgern als sinnvollste Maßnahme emp- fohlen. Inzwischen wird diese Empfehlung aufgrund der häufig begleitenden Einschränkung derLebensqualität jedoch wieder vorsichtiger ausgesprochen. (1)

Quellen:
(1.) van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, Guilford P, Huntsman D, Hoogerbrugge N, u.a.Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet. Juni 2015;52(6):361–74.

Hereditäres Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom

Klinik

Beim Hereditären Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom besteht neben der Neigung zu Paragangliomen ein erhöhtes Risiko für Phäochromozytome. 

Paragangliome und Phäochromozytome treten z. B. auch bei Patienten mit Von-Hippel-Lindau-Syndrom (Mutationen im VHL-Gen) oder Neurofi- bromatose Typ 1 (Mutationen im NF1-Gen) auf.

Genetik

Bei 20 – 70 % der familiären Fälle werden Mutationen in den Genen SDHD, SDHB oder SDHC nachgewiesen. Seltener werden Mutationen in den Genen SDHAF2, SDHA, MAX und TMEM127 gefunden. Für weitere Gene (z. B. KIF1B und EGLN1) ist ein Zusammenhang bisher nicht gesichert.

Weitere Formen

Endokrine Tumore sind u. a. auch im Rahmen folgender weiterer Erkrankungen beschrieben: Tumore der Nebennierenrinde (adrenokortikale Karzinome) beim Li-Fraumeni-Syndrom (TP53-Mutationen), Hyperparathyreoidismus bei Mutationen in den Genen CASR oder CDC73, Hypophy- sentumore bei Mutationen in den Genen AIP oder PRKAR1A.

 

Handlungsempfehlungen

Aufgrund des erhöhten Tumorrisikos vieler der o. g. Erkrankungen werden für Mutationsträger teilweise spezielle Früherkennungsuntersuchungen und ggf. prophylaktische Operationen empfohlen.

Quellen: Ferreira et al. Cancer Manag Res. 2013 May 8;5:57-66, Khatami and Tavangar Biomark Insights 2018 Jul 2;13, Martucci and Pacak Curr Probl Cancer. 2014 Jan-Feb;38(1), Norton et al. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Oct;24(4) Thakker et al. Clinical Practice. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(9):2990-3011, Gene- Reviews, OMIM

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Veranstaltung

Webinar: Sequenzvariante


Wie gehe ich mit einer unklaren Sequenzvariante um?
Webinar am 30.03.2022

Webinar am MGZ - Medizinisch Genetischen Zentrum

Datum/Uhrzeit 30.03.2022, 17:30–18:30 Uhr
Referentin: Dr. med. Teresa Neuhann, MGZ München
Art der Veranstaltung: Online-Fortbildung
Kosten: Die Veranstaltung ist kostenfrei
Zertifizierung: 1 CME-Punkt wird beantragt
Hier gelangen Sie zur Anmeldung.

Magenkarzinome im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome

Ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome besteht auch im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome. Insbesonde-reisthierdiehäufigsteFormvonerblichemDarmkrebs (das so genannte HNPCC/Lynch-Syndrom) zu nennen, bei dem die Träger einer ursächlichen genetischen Veränderungen ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs, aber auch für Tumoren in der Gebärmutter, den Eierstöcken, dem Magen, dem Dünndarm, der Bauchspeicheldrüse, den ableitenden Harnwegen und für bestimmte Hauttumoren tragen. Auch bei verschiedenen gastrointestinalen Polyposis-Syndromen ist ein erhöhtes Magenkarzinomrisiko beschrieben.

Dies sind vor allem die Familiäre Adenomatöse Polyposis und das verwandte GAPPS (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach), die durch Mutationen im APC-Gen verursacht werden, sowie die Juvenile Polyposis (SMAD4- und BMPR1A- Gen) und das Peutz-Jeghers-Syndrom (STK11-Gen). Sehr selten liegt auch ein Li-Fraumeni-Syndrom zugrunde, das mit einem erhöhten Risiko für eine Vielzahl von Tumoren einhergeht.

Familiäres Magenkarzinom

Klinik

In vielen Familien, in denen eine Häufung von Magenkarzinomen eine erbliche Ursache vermuten lässt, kann derzeit keine genetische Veränderung nachgewiesen werden. Es ist denkbar, dass in diesen Familien Varianten in bislang nicht bekannten Risikogenen für das familiäre Auftreten von Magenkarzinomen verantwortlich sind. Der Nachweis eines erblichen Tumorsyndroms bei einem Patienten hat weitreichende Konsequenzen für seine weitere klinische Betreuung. Dies gilt zum einen für die Wahl des operativen Verfahrens, bei dem das hohe Risiko für Zweitkarzinome berücksichtigt werden muss. Zum anderen benötigen auch gesunde Träger einer pathogenen CDH1-Mutation lebenslang eine intensivierte Vorsorge bezüglich Magenkarzinomen, bei Frauen zusätzlich bezüglich Mammakarzinomen. 

Genetik

Um eine sinnvolle Früherkennung zu gewährleisten sind engmaschige Biopsien der Magen- wand notwendig, da diffuse Magenkarzinome im Frühstadium häufig innerhalb der Magenwand wachsen und endoskopisch nicht zu erkennen sind. Lange wurde von Experten-Netzwerken die prophylaktische Gastrektomie bei gesicherten Mutationsträgern als sinnvollste Maßnahme emp- fohlen. Inzwischen wird diese Empfehlung aufgrund der häufig begleitenden Einschränkung derLebensqualität jedoch wieder vorsichtiger ausgesprochen. (1)

Quellen:
(1.) van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, Guilford P, Huntsman D, Hoogerbrugge N, u.a.Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet. Juni 2015;52(6):361–74.

Hereditäres Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom

Klinik

Beim Hereditären Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom besteht neben der Neigung zu Paragangliomen ein erhöhtes Risiko für Phäochromozytome. 

Paragangliome und Phäochromozytome treten z. B. auch bei Patienten mit Von-Hippel-Lindau-Syndrom (Mutationen im VHL-Gen) oder Neurofi- bromatose Typ 1 (Mutationen im NF1-Gen) auf.

Genetik

Bei 20 – 70 % der familiären Fälle werden Mutationen in den Genen SDHD, SDHB oder SDHC nachgewiesen. Seltener werden Mutationen in den Genen SDHAF2, SDHA, MAX und TMEM127 gefunden. Für weitere Gene (z. B. KIF1B und EGLN1) ist ein Zusammenhang bisher nicht gesichert.

Weitere Formen

Endokrine Tumore sind u. a. auch im Rahmen folgender weiterer Erkrankungen beschrieben: Tumore der Nebennierenrinde (adrenokortikale Karzinome) beim Li-Fraumeni-Syndrom (TP53-Mutationen), Hyperparathyreoidismus bei Mutationen in den Genen CASR oder CDC73, Hypophy- sentumore bei Mutationen in den Genen AIP oder PRKAR1A.

 

Handlungsempfehlungen

Aufgrund des erhöhten Tumorrisikos vieler der o. g. Erkrankungen werden für Mutationsträger teilweise spezielle Früherkennungsuntersuchungen und ggf. prophylaktische Operationen empfohlen.

Quellen: Ferreira et al. Cancer Manag Res. 2013 May 8;5:57-66, Khatami and Tavangar Biomark Insights 2018 Jul 2;13, Martucci and Pacak Curr Probl Cancer. 2014 Jan-Feb;38(1), Norton et al. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Oct;24(4) Thakker et al. Clinical Practice. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(9):2990-3011, Gene- Reviews, OMIM

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Erbliches Pankreaskarzinom

ERBLICHE PANKREASKARZINOME

Etwa 20.000 Personen erkranken in Deutschland jährlich an einem Pankreaskarzinom, das Lebenszeitrisiko liegt bei 1,7 %.  Patienten mit einem erblichen Tumorprädispositionssyndrom können ein deutlich höheres Lebenszeitrisiko tragen. Aktuell kann bei etwa 10 % der Pankreaskarzinom-Patienten eine angeborene genetische Veränderung in einem Tumorprädispositionsgen als Ursache identifiziert werden. (1) Diese Erkrankungen werden in der Regel autosomal-dominant vererbt, so dass Geschwister und Kinder die ursächliche genetische Veränderung zu 50 % ebenfalls tragen.

Insbesondere sind hierbei Mutationen in Genen der DNA-Doppel-strang-Reparatur zu nennen. Hierzu gehören die Gene BRCA1, BRCA2, ATM und PALB2 bzw. im EPCAM-Gen, die in erster Linie mit einem erhöhten Risiko für Brustkrebs und ggf. Eierstockkrebs assoziiert sind.

Auch bei Mutationen in den DNA-Mismatch-Reparatur-Genen MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 bzw. im EPCAM-Gen, welche für das HNPCC/Lynch-Syndrom (die häufigste Form von erblichem Darmkrebs) ursächlich sind, besteht ein erhöhtes Risiko für Pankreaskarzinome. Zusätzlich sind Pankreaskarziome Teil des Spektrums weiterer Tumorsyndrome, wie des Peutz-Jeghers-Syndroms (STK11-Gen) oder des Familiären atypischen multiplen Muttermal- und  Melanom (FAMMM)-Syndroms (CDKN2A-Gen).

Ein erhöhtes Risiko für Pankreaskarzinome besteht auch bei Patienten mit einer chronischen Pankreatitis, die ebenfalls erblich bedingt sein kann. Durch genetische Veränderungen (vor allem in den Genen PRSS1, SPINK1 und CFTR) werden Pankreasenzyme im Pankreasorgan aktiviert, was zu einer chronischen Entzündung führt und über die Jahre ein erhöhtes Pankreaskarzinomrisiko bedeutet.

Längst nicht in allen Familien mit einer familiären Häufung von Pankreaskarzinomen kann derzeit eine genetische Ursache identifiziert werden, so dass es wahrscheinlich weitere, bislang nicht identifizierte Risikogene gibt.

Im Vergleich zu anderen erblichen Tumorerkrankungen findet sich bei Patienten mit einem erblichen Pankreaskarzinom deutlich seltener ein auffällig junges Erkrankungsalter oder eine Häufung von Pankreaskarzinomen in der Familie. Die Familien-anamnese hat deshalb nur einen begrenzten Stellenwert bei der Identifizierung dieser Familien. Entsprechend gehen die Empfehlungen in internationalen Leitlinien derzeit dorthin, bei jedem Pankreaskarzinom-Patienten eine genetische Diagnostik bezüglich eines erblichen Tumorsyndroms zu empfehlen. (2)

Die Identifizierung der Patienten, bei denen ein erbliches Tumor-syndrom vorliegt, hat aus verschiedenen Gründen wesentliche Bedeutung für die klinische Betreuung:

Einschätzung des Tumorrisikos

Abhängig davon, welche genetische Ursache der Erkrankung zu-grunde liegt, besteht ein erhöhtes Risiko für ein anderes Spektrum von Tumoren. Beispielsweise besteht bei einem HNPCC/Lynch-Syndrom ein deutlich erhöhtes Risiko für Kolon- und Endometriumkarzinome sowie ein breites Spektrum weiterer (insbesondere gastrointestinaler) Tumore, was in der Früherkennung zu berücksichtigen ist.

Empfehlung adäquater Vorsorgemaßnahmen

Aufgrund der nach wie vor schlechten Therapierbarkeit der Erkrankung ist die frühe Diagnose des Pankreaskarzinoms umso relevanter für die Prognose. Eine Früherkennung bezüglich Pankreaskarzinomen ist generell schwierig und aufwändig, wird aber mittlerweile in spezialisierten Zentren für Risikopersonen mit erblichen Tumorsyndromen oder familiärer Häufung von Pankreaskarzinomen angeboten und von internationalen Experten bei Hochrisikopersonen empfohlen. (2)

Die weiteren Vorsorgeuntersuchungen unterscheiden sich bei den genannten erblichen Tumorsyndromen abhängig vom assoziierten Tumorspektrum deutlich voneinander.

Beim erblichen Brust- und Eierstockkrebs, welcher durch Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 verursacht wird, steht die Früherkennung von Mammakarzinomen im Vordergrund, ebenso bei Trägerinnen einer Mutation in den Genen ATM und PALB2.

Zusätzlich zu Früherkennungsuntersuchungen werden bei diesen Tumorsyndromen auch prophylaktische Operationen angeboten, insbesondere um das Risiko für Ovarialkarzinome zu senken, für die es keine geeigneten Früherkennungsmaßnahmen gibt.

Zielgerichtete Therapie

Die genetischen Hintergründe der Tumorerkrankung gewinnen auch beim Pankreaskarzinom zunehmend an Bedeutung für die Therapieplanung.

Tumoren mit einer BRCA-Mutation scheinen eher auf eine platinhaltige Chemotherapie anzusprechen. Zusätzlich besteht die Möglichkeit einer Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitoren.

Tumore, welche auf dem Boden eines DNA-Mismatch-Reparatur-Defektes entstehen, haben generell eine günstigere Prognose. Zudem kann eine Therapie mit PD1-In-hibitoren erwogen werden.

Prädiktive Testung von Angehörigen

Nicht zuletzt ermöglicht der Nachweis einer ursächlichen genetischen Veränderung beim Index-patienten eine prädiktive Testung der Angehörigen, um deren Tumorrisiko besser einschätzen und sie einem adäquaten Vorsorgeprogramm zuführen zu können.

Die Diagnose eines erblichen Tumorsyndroms hat somit weitreichende Konsequenzen für die klinische Betreuung der Patienten und ihrer Angehörigen.

 

Quellen

  • Yurgelun MB, Chittenden AB, Morales-Oyarvide V, Rubinson DA, Dunne RF, Kozak MM, u. a. Germline cancer susceptibility gene variants, somatic second hits, and survival outcomes in patients with resected pancreatic cancer.  Genet Med. 2019;21(1):213–23.
  • Goggins M, Overbeek KA, Brand R, Syngal S, Del Chiaro M, Bartsch DK, u. a. Management of patients with increased risk for familial pancreatic cancer: updated recommendations from the International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) Consortium. Gut. 2020;69(1):7-17.

Autor: Klinische Kompetenzgruppe Onkologie

Magenkarzinome im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome

Ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome besteht auch im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome. Insbesonde-reisthierdiehäufigsteFormvonerblichemDarmkrebs (das so genannte HNPCC/Lynch-Syndrom) zu nennen, bei dem die Träger einer ursächlichen genetischen Veränderungen ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs, aber auch für Tumoren in der Gebärmutter, den Eierstöcken, dem Magen, dem Dünndarm, der Bauchspeicheldrüse, den ableitenden Harnwegen und für bestimmte Hauttumoren tragen. Auch bei verschiedenen gastrointestinalen Polyposis-Syndromen ist ein erhöhtes Magenkarzinomrisiko beschrieben.

Dies sind vor allem die Familiäre Adenomatöse Polyposis und das verwandte GAPPS (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach), die durch Mutationen im APC-Gen verursacht werden, sowie die Juvenile Polyposis (SMAD4- und BMPR1A- Gen) und das Peutz-Jeghers-Syndrom (STK11-Gen). Sehr selten liegt auch ein Li-Fraumeni-Syndrom zugrunde, das mit einem erhöhten Risiko für eine Vielzahl von Tumoren einhergeht.

Familiäres Magenkarzinom

Klinik

In vielen Familien, in denen eine Häufung von Magenkarzinomen eine erbliche Ursache vermuten lässt, kann derzeit keine genetische Veränderung nachgewiesen werden. Es ist denkbar, dass in diesen Familien Varianten in bislang nicht bekannten Risikogenen für das familiäre Auftreten von Magenkarzinomen verantwortlich sind. Der Nachweis eines erblichen Tumorsyndroms bei einem Patienten hat weitreichende Konsequenzen für seine weitere klinische Betreuung. Dies gilt zum einen für die Wahl des operativen Verfahrens, bei dem das hohe Risiko für Zweitkarzinome berücksichtigt werden muss. Zum anderen benötigen auch gesunde Träger einer pathogenen CDH1-Mutation lebenslang eine intensivierte Vorsorge bezüglich Magenkarzinomen, bei Frauen zusätzlich bezüglich Mammakarzinomen. 

Genetik

Um eine sinnvolle Früherkennung zu gewährleisten sind engmaschige Biopsien der Magen- wand notwendig, da diffuse Magenkarzinome im Frühstadium häufig innerhalb der Magenwand wachsen und endoskopisch nicht zu erkennen sind. Lange wurde von Experten-Netzwerken die prophylaktische Gastrektomie bei gesicherten Mutationsträgern als sinnvollste Maßnahme emp- fohlen. Inzwischen wird diese Empfehlung aufgrund der häufig begleitenden Einschränkung derLebensqualität jedoch wieder vorsichtiger ausgesprochen. (1)

Quellen:
(1.) van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, Guilford P, Huntsman D, Hoogerbrugge N, u.a.Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet. Juni 2015;52(6):361–74.

Hereditäres Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom

Klinik

Beim Hereditären Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom besteht neben der Neigung zu Paragangliomen ein erhöhtes Risiko für Phäochromozytome. 

Paragangliome und Phäochromozytome treten z. B. auch bei Patienten mit Von-Hippel-Lindau-Syndrom (Mutationen im VHL-Gen) oder Neurofi- bromatose Typ 1 (Mutationen im NF1-Gen) auf.

Genetik

Bei 20 – 70 % der familiären Fälle werden Mutationen in den Genen SDHD, SDHB oder SDHC nachgewiesen. Seltener werden Mutationen in den Genen SDHAF2, SDHA, MAX und TMEM127 gefunden. Für weitere Gene (z. B. KIF1B und EGLN1) ist ein Zusammenhang bisher nicht gesichert.

Weitere Formen

Endokrine Tumore sind u. a. auch im Rahmen folgender weiterer Erkrankungen beschrieben: Tumore der Nebennierenrinde (adrenokortikale Karzinome) beim Li-Fraumeni-Syndrom (TP53-Mutationen), Hyperparathyreoidismus bei Mutationen in den Genen CASR oder CDC73, Hypophy- sentumore bei Mutationen in den Genen AIP oder PRKAR1A.

 

Handlungsempfehlungen

Aufgrund des erhöhten Tumorrisikos vieler der o. g. Erkrankungen werden für Mutationsträger teilweise spezielle Früherkennungsuntersuchungen und ggf. prophylaktische Operationen empfohlen.

Quellen: Ferreira et al. Cancer Manag Res. 2013 May 8;5:57-66, Khatami and Tavangar Biomark Insights 2018 Jul 2;13, Martucci and Pacak Curr Probl Cancer. 2014 Jan-Feb;38(1), Norton et al. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Oct;24(4) Thakker et al. Clinical Practice. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(9):2990-3011, Gene- Reviews, OMIM

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Malignes Melanom

MALIGNES MELANOM

Einleitung

Die Häufigkeit des malignen Melanoms nimmt zu. Es ist der sechsthäufigste bösartige Tumor in der westlichen Welt. Die Prognose wird wesentlich von der Früherkennung bestimmt. Eine familiäre Häufung findet sich bei 7 – 15 % aller Patienten mit einem malignen Melanom, sodass in diesen Familien eine erbliche Ursache anzunehmen ist. An eine erbliche Form des Melanoms ist vor allem bei jungem Erkrankungsalter, syn- und metachronen Melanomen und positiver Familienanamnese zu denken.

Die Diagnose einer erblichen Melanomerkrankung ist unter mehreren Aspekten für den Patienten wichtig:

  • Korrekte Einschätzung des Erkrankungsrisikos auch für assoziierte Tumorrisiken
  • Risikoangepasste Früherkennung
  • Zielgerichtete Therapie, z. B. PARP-Inhibitoren bei BRCA2-assoziierten Tumoren

FAMMM (Familial Atypical Multiple Mole Melanoma Syndrome)​

Bis zu 40 % der erblichen Melanome sind auf Keimbahnmutationen im Gen CDKN2A (cyclin dependent kinase inhibitor 2A oder p16-Gen) zurückzuführen. Bei drei oder mehr Angehörigen mit einem Melanom ergibt sich eine Wahrscheinlichkeit von 57 % für eine nachweisbare Mutation im CDKN2A-Gen. Bei nur einem Melanom in der Familie ist die Wahrscheinlichkeit einer CDKN2A-Keimbahn-Mutation 1,2 %.

Veränderungen in weiteren Genen (MC1R, Interleukin 9, Gluthation S Transferase theta 1) sowie die Exposition gegenüber Sonnenlicht können das Risiko, welches sich aus einer CDKN2A- Keimbahnmutation ergibt, modifizieren. Zusätzlich ergibt sich eine Risikoerhöhung für Pankreaskarzinome (kann auch die klinische Primärmanifestation sein) und seltener für Astrozytome.

Neben Mutationen im CDKN2A-Gen können Keimbahnmutationen in den Genen BAP1, MITF, TERT, TERF2IP, TERF2, ACD, und POT1 einer erblichen Melanomneigung zugrunde liegen. Eine genetische Untersuchung der entsprechenden Gene ist aus einer Blutprobe zuverlässig möglich.

Auch komplexe Tumorsyndrome, wie unter anderem das Li-Fraumeni-Syndrom, das Cowden-Syndrom, die Xeroderma pigmentosum und das familiäre Mamma- und Ovarialkarzinom, können zusätzlich zu anderen Tumorrisiken mit einem erhöhten Risiko für ein Melanom assoziiert sein.

Das Erkrankungsrisiko für Melanome bzw. assoziierte Tumorrisiken und somit auch die Vorsorgeempfehlung hängt vom jeweiligen Tumorsyndrom ab.

Das FAMMM wird autosomal dominant vererbt, sodass Kinder eines Betroffenen mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 % die Mutation und damit die Veranlagung erben.

Deutlich seltener als Mutationen im CDKN2A-Gen sind Veränderungen im CDK4-Gen. Bei Vorliegen einer CDKN2A-Keimbahnmutation ergibt sich ein Risiko von 13 – 58 % für das Auftreten eines Melanoms. Das mittlere Erkrankungsalter beträgt 35 – 45 Jahre.

Veränderungen in weiteren Genen (MC1R, Interleukin 9, Gluthation S Transferase theta 1) sowie die Exposition gegenüber Sonnenlicht können das Risiko, welches sich aus einer CDKN2A-Keimbahnmutation ergibt, modifizieren. Zusätzlich ergibt sich eine Risikoerhöhung für Pankreaskarzinome (kann auch die klinische Primärmanifestation sein) und seltener für Astrozytome.

Neben Mutationen im CDKN2A-Gen können Keimbahnmutationen in den Genen BAP1, MITF, TERT, TERF2IP, TERF2, ACD, und POT1 einer erblichen Melanomneigung zugrunde liegen. Eine genetische Untersuchung der entsprechenden Gene ist aus einer Blutprobe zuverlässig möglich.

Auch komplexe Tumorsyndrome, wie unter anderem das Li-Fraumeni-Syndrom, das Cowden-Syndrom, die Xeroderma pigmentosum und das familiäre Mamma- und Ovarialkarzinom, können zusätzlich zu anderen Tumorrisiken mit einem erhöhten Risiko für ein Melanom assoziiert sein.

Das Erkrankungsrisiko für Melanome bzw. assoziierte Tumorrisiken und somit auch die Vorsorgeempfehlung hängt vom jeweiligen Tumorsyndrom ab.

Autor: Klinische Kompetenzgruppe Onkologie

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Endokrine Tumore

ENDOKRINE TUMORE

Tumoren von Drüsen mit endokriner Sekretion sind u. a. im Rahmen folgender genetisch bedingter Erkrankungen beschrieben:

Multiple Endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1)

Die Multiple Endokrine Neoplasie (MEN) Typ 1 (auch „Wermer-Syndrom“) ist gekennzeichnet durch das Auftreten verschiedener gut- und bösartiger Tumoren. Bei ca. 90 % aller Patienten mit MEN1 treten Nebenschilddrüsenadenome, bei 30 – 70 % gastro-entero-pankreatische Tumore, bei 30 – 40 % Hypophysenadenome sowie weitere assoziierte Tumore (40 % adrenokortikale Tumore, 85 % Angiofibrome u. a.) auf.

Die Behandlung erfolgt je nach Symptomatik chirurgisch und/oder medikamentös bzw. ggf. mittels strahlentherapeutischer und/oder nuklearmedizinischen Therapieverfahren.

Die Multiple Endokrine Neoplasie Typ 1 wird autosomal-dominant vererbt. Die altersabhängige Penetranz liegt bei 50 % im Alter von 20 Jahren und bei 95 % im Alter von 40 Jahren. Das einzig ursächlich bekannte Gen für die Multiple Endokrine Neoplasie Typ 1 ist das MEN1-(Menin-) Gen.

Multiple Endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN2)

Bei der Multiplen Endokrinen Neoplasie Typ 2 werden drei Subtypen  unterschieden: MEN 2A (auch „Sippel-Syndrom“) als häufigste Form, FMTC (familial medullary thyroid carcinoma) und MEN 2B. Bei allen drei Typen besteht ein hohes Risiko für medulläre Schilddrüsenkarzinome (medullary thyroid carcinoma, MTC: etwa 95 % der Patienten bei MEN 2A und nahezu 100 % der Patienten mit MEN 2B und FMTC). Bei MEN 2A und MEN 2B liegt zusätzlich ein erhöhtes Risiko (etwa 50 % der Patienten) für Phäochromozytome vor. Bei 20 bis 30 % der Patienten mit MEN 2A werden darüber hinaus Adenome oder Hyperplasien der Nebenschilddrüsen mit Hyperparathyreoidismus beobachtet.

MTC treten bei MEN 2B typischerweise in der frühen Kindheit, bei MEN 2A-Patienten im jungen Erwachsenenalter und bei Patienten mit FMTC im mittleren Erwachsenenalter auf.

Das MEN2-Syndrom wird autosomal-dominant vererbt. Es liegen heterozygote „gain-of-function“- Mutationen im RET-Protoonkogen zugrunde.

Genotyp-Phänotyp-Korrelationen sind bekannt, so dass sich die therapeutische Strategie, Vorsorgeempfehlungen und die Empfehlung für oder gegen prophylaktische Operationen unter Berücksichtigung des Alters von Patienten bzw. Risikopersonen an der jeweils nachgewiesenen Mutation orientieren.

Multiple Endokrine Neoplasie Typ 4 (MEN4)

Ein der MEN1 ähnliches Tumorspektrum zeigt das MEN4-Syndrom, für das u. a. Nebenschilddrüsenadenome, Hypophysenadenome sowie pankreatische endokrine Tumore, papilläre Schilddrüsenkarzinome und neuroendokrine Zervixkarzinome beschrieben sind. Das MEN4-Syndrom wird autosomal-dominant vererbt und beruht auf heterozygoten Mutationen im CDKN1B-Gen.

Hereditäres Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom

Beim Hereditären Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom besteht neben der Neigung zu Paragangliomen ein erhöhtes Risiko für Phäochromozytome. Bei 20 – 70 % der familiären Fälle werden Mutationen in den Genen SDHD, SDHB oder SDHC nachgewiesen. Seltener werden Mutationen in den Genen SDHAF2, SDHA, MAX und TMEM127 gefunden. Für weitere Gene (z. B. KIF1B und EGLN1) ist ein Zusammenhang bisher nicht gesichert.

Das Hereditäre Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom wird autosomal-dominant vererbt mit altersabhängiger Penetranz, variabler Expressivität und einem von mütterlicher/väterlicher Vererbung der Mutation abhängigen Erkrankungsrisiko („parent-of-origin“-Effekt).

Paragangliome und Phäochromozytome treten z. B. auch bei Patienten mit Von-Hippel-Lindau-Syndrom (Mutationen im VHL-Gen) oder Neurofibromatose Typ 1 (Mutationen im NF1-Gen) auf.

Weitere Erkrankungen

Endokrine Tumore sind u. a. auch im Rahmen folgender weiterer Erkrankungen beschrieben: Tumore der Nebennierenrinde (adrenokortikale Karzinome) beim Li-Fraumeni-Syndrom (TP53-Mutationen), Hyperparathyreoidismus bei Mutationen in den Genen CASR oder CDC73, Hypophysentumore bei Mutationen in den Genen AIP oder PRKAR1A.

Aufgrund des erhöhten Tumorrisikos vieler der o. g. Erkrankungen werden für Mutationsträger teilweise spezielle Früherkennungsuntersuchungen und ggf. prophylaktische Operationen empfohlen.

Quellen

Ferreira et al. Cancer Manag Res. 2013 May 8;5:57-66, Khatami and Tavangar Biomark Insights 2018 Jul 2;13, Martucci and Pacak Curr Probl Cancer. 2014 Jan-Feb;38(1), Norton et al. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Oct;24(4), Thakker et al. Clinical Practice. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(9)2990-3011, Gene-Reviews, OMIM

Autor: Klinische Kompetenzgruppe Onkologie

Magenkarzinome im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome

Ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome besteht auch im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome. Insbesonde-reisthierdiehäufigsteFormvonerblichemDarmkrebs (das so genannte HNPCC/Lynch-Syndrom) zu nennen, bei dem die Träger einer ursächlichen genetischen Veränderungen ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs, aber auch für Tumoren in der Gebärmutter, den Eierstöcken, dem Magen, dem Dünndarm, der Bauchspeicheldrüse, den ableitenden Harnwegen und für bestimmte Hauttumoren tragen. Auch bei verschiedenen gastrointestinalen Polyposis-Syndromen ist ein erhöhtes Magenkarzinomrisiko beschrieben.

Dies sind vor allem die Familiäre Adenomatöse Polyposis und das verwandte GAPPS (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach), die durch Mutationen im APC-Gen verursacht werden, sowie die Juvenile Polyposis (SMAD4- und BMPR1A- Gen) und das Peutz-Jeghers-Syndrom (STK11-Gen). Sehr selten liegt auch ein Li-Fraumeni-Syndrom zugrunde, das mit einem erhöhten Risiko für eine Vielzahl von Tumoren einhergeht.

Familiäres Magenkarzinom

Klinik

In vielen Familien, in denen eine Häufung von Magenkarzinomen eine erbliche Ursache vermuten lässt, kann derzeit keine genetische Veränderung nachgewiesen werden. Es ist denkbar, dass in diesen Familien Varianten in bislang nicht bekannten Risikogenen für das familiäre Auftreten von Magenkarzinomen verantwortlich sind. Der Nachweis eines erblichen Tumorsyndroms bei einem Patienten hat weitreichende Konsequenzen für seine weitere klinische Betreuung. Dies gilt zum einen für die Wahl des operativen Verfahrens, bei dem das hohe Risiko für Zweitkarzinome berücksichtigt werden muss. Zum anderen benötigen auch gesunde Träger einer pathogenen CDH1-Mutation lebenslang eine intensivierte Vorsorge bezüglich Magenkarzinomen, bei Frauen zusätzlich bezüglich Mammakarzinomen. 

Genetik

Um eine sinnvolle Früherkennung zu gewährleisten sind engmaschige Biopsien der Magen- wand notwendig, da diffuse Magenkarzinome im Frühstadium häufig innerhalb der Magenwand wachsen und endoskopisch nicht zu erkennen sind. Lange wurde von Experten-Netzwerken die prophylaktische Gastrektomie bei gesicherten Mutationsträgern als sinnvollste Maßnahme emp- fohlen. Inzwischen wird diese Empfehlung aufgrund der häufig begleitenden Einschränkung derLebensqualität jedoch wieder vorsichtiger ausgesprochen. (1)

Quellen:
(1.) van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, Guilford P, Huntsman D, Hoogerbrugge N, u.a.Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet. Juni 2015;52(6):361–74.

Hereditäres Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom

Klinik

Beim Hereditären Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom besteht neben der Neigung zu Paragangliomen ein erhöhtes Risiko für Phäochromozytome. 

Paragangliome und Phäochromozytome treten z. B. auch bei Patienten mit Von-Hippel-Lindau-Syndrom (Mutationen im VHL-Gen) oder Neurofi- bromatose Typ 1 (Mutationen im NF1-Gen) auf.

Genetik

Bei 20 – 70 % der familiären Fälle werden Mutationen in den Genen SDHD, SDHB oder SDHC nachgewiesen. Seltener werden Mutationen in den Genen SDHAF2, SDHA, MAX und TMEM127 gefunden. Für weitere Gene (z. B. KIF1B und EGLN1) ist ein Zusammenhang bisher nicht gesichert.

Weitere Formen

Endokrine Tumore sind u. a. auch im Rahmen folgender weiterer Erkrankungen beschrieben: Tumore der Nebennierenrinde (adrenokortikale Karzinome) beim Li-Fraumeni-Syndrom (TP53-Mutationen), Hyperparathyreoidismus bei Mutationen in den Genen CASR oder CDC73, Hypophy- sentumore bei Mutationen in den Genen AIP oder PRKAR1A.

 

Handlungsempfehlungen

Aufgrund des erhöhten Tumorrisikos vieler der o. g. Erkrankungen werden für Mutationsträger teilweise spezielle Früherkennungsuntersuchungen und ggf. prophylaktische Operationen empfohlen.

Quellen: Ferreira et al. Cancer Manag Res. 2013 May 8;5:57-66, Khatami and Tavangar Biomark Insights 2018 Jul 2;13, Martucci and Pacak Curr Probl Cancer. 2014 Jan-Feb;38(1), Norton et al. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Oct;24(4) Thakker et al. Clinical Practice. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(9):2990-3011, Gene- Reviews, OMIM

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Nierentumore

FAMILIÄRE NIERENTUMORE

Magenkarzinome im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome

Ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome besteht auch im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome. Insbesonde-reisthierdiehäufigsteFormvonerblichemDarmkrebs (das so genannte HNPCC/Lynch-Syndrom) zu nennen, bei dem die Träger einer ursächlichen genetischen Veränderungen ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs, aber auch für Tumoren in der Gebärmutter, den Eierstöcken, dem Magen, dem Dünndarm, der Bauchspeicheldrüse, den ableitenden Harnwegen und für bestimmte Hauttumoren tragen. Auch bei verschiedenen gastrointestinalen Polyposis-Syndromen ist ein erhöhtes Magenkarzinomrisiko beschrieben.

Dies sind vor allem die Familiäre Adenomatöse Polyposis und das verwandte GAPPS (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach), die durch Mutationen im APC-Gen verursacht werden, sowie die Juvenile Polyposis (SMAD4- und BMPR1A- Gen) und das Peutz-Jeghers-Syndrom (STK11-Gen). Sehr selten liegt auch ein Li-Fraumeni-Syndrom zugrunde, das mit einem erhöhten Risiko für eine Vielzahl von Tumoren einhergeht.

Familiäres Magenkarzinom

Klinik

In vielen Familien, in denen eine Häufung von Magenkarzinomen eine erbliche Ursache vermuten lässt, kann derzeit keine genetische Veränderung nachgewiesen werden. Es ist denkbar, dass in diesen Familien Varianten in bislang nicht bekannten Risikogenen für das familiäre Auftreten von Magenkarzinomen verantwortlich sind. Der Nachweis eines erblichen Tumorsyndroms bei einem Patienten hat weitreichende Konsequenzen für seine weitere klinische Betreuung. Dies gilt zum einen für die Wahl des operativen Verfahrens, bei dem das hohe Risiko für Zweitkarzinome berücksichtigt werden muss. Zum anderen benötigen auch gesunde Träger einer pathogenen CDH1-Mutation lebenslang eine intensivierte Vorsorge bezüglich Magenkarzinomen, bei Frauen zusätzlich bezüglich Mammakarzinomen. 

Genetik

Um eine sinnvolle Früherkennung zu gewährleisten sind engmaschige Biopsien der Magen- wand notwendig, da diffuse Magenkarzinome im Frühstadium häufig innerhalb der Magenwand wachsen und endoskopisch nicht zu erkennen sind. Lange wurde von Experten-Netzwerken die prophylaktische Gastrektomie bei gesicherten Mutationsträgern als sinnvollste Maßnahme emp- fohlen. Inzwischen wird diese Empfehlung aufgrund der häufig begleitenden Einschränkung derLebensqualität jedoch wieder vorsichtiger ausgesprochen. (1)

Quellen:
(1.) van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, Guilford P, Huntsman D, Hoogerbrugge N, u.a.Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet. Juni 2015;52(6):361–74.

Etwa 3 – 8 % aller Nierentumore beruhen auf einer angeborenen genetischen Veranlagung. Der Verdacht auf erbliche Hintergründe besteht bei familiärer Häufung bestimmter Tumorerkrankungen und/oder assoziierter Symptome, aber auch bei beidseitigem und/oder multizentrischen Auftreten und/oder frühem Erkrankungsalter.

Familiäre Nierentumore werden in der Regel autosomal-dominant (mit teilweise inkompletter Penetranz) vererbt. Bisher wurden einige erbliche Syndrome identifiziert, in deren Rahmen (auch) Nierentumore auftreten. Der histologische Typ kann einen Hinweis auf die genetische Ursache geben.
Die Diagnose einer Veranlagung zu erblichen Nierentumoren ist unter mehreren Aspekten für den Patienten wichtig:

  • Einschätzung des Erkrankungsrisikos
  • Bei unilateraler Manifestation besteht auch für die zweite Seite eine Risikoerhöhung, daher möglichst organerhaltende Therapie.
  • Bei Spendernieren aus der Familie ist das Erkrankungsrisiko des Spenders im Hinblick auf seine eigene Gesundheit und der des Empfängers zu beachten.
  • Bei syndromalen Formen bestehen Tumorrisiken auch in anderen Organen, vor einem operativen Eingriff Abklärung hinsichtlich synchroner Tumorerkrankungen.
  • Zielgerichtete Therapie, z. B: PD1-Blockade bei Lynch-Syndrom

Mutationen im VHL-Gen führen zum Von-Hippel-Lindau-Syndrom, bei dem vorwiegend klarzellige Nierenzellkarzinome sowie Hämangioblastome des Zentralnervensystems und der Retina auftreten. Das Lebenszeitrisiko hierfür liegt bei > 70 %. Seltener treten Phäochromozytome, Paragangliome und neuroendokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse auf. Häufig sind zudem viszerale Zysten.

Mutationen im FLCN-Gen sind ursächlich für das Birt-Hogg-Dubé-Syndrom. Dieses Krankheitsbild geht mit verschiedenen Hautveränderungen (Fibrofollikulomen und Trichoadenomen), einem Risiko von ca. 25 % für Nierenzellkarzinome (insbesondere chromophobe Nierenzellkarzinome) sowie einem ca. 50-fach erhöhten Risiko für einen Spontanpneumothorax durch die Rup-tur von häufig sehr kleinen und in der Bildgebung nur mit hoher Auflösung sichtbaren Lungenzysten einher.

Veränderungen im MET-Protoonkogen sind für das hereditäre papilläre Nierenzellkarzinom (Typ 1) verantwortlich. Typisch ist das Auftreten multipler bilateraler Nierenzellkarzinome. Heterozygote Mutationen im FH-Gen sind mit gutartigen Leiomyomen der Haut und der Gebärmutter sowie einem erhhten Risiko (etwa 15 %) für Nierenzellkarzinome (insbesondere papilläre Nierenzellkarzinome Typ 2) assoziiert („Hereditary Leio-myomatosis and Renal Cell Cancer, HLRCC). 

Mutationen in den Genen SDHA, SDHB, SDHC und SDHD sind mit dem Hereditären Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom assoziiert. Außerdem besteht bei dieser Veranlagung ein erhöhtes Risiko für Nierenzellkarzinome (bei SDHB wahrscheinlich ca. 10 – 15 %), gastrointestinale Stromatumore und Hypophysentumore.

Mutationen im PTEN-Gen sind ursächlich für das PTEN-Hamartoma- Tumor- bzw. Cowden-Syndrom, die durch das Auftreten von multiplen Hamartomen im Magen-Darm-Trakt sowie Nierenzellkarzinome (geschätztes Risiko 5 – 35 %) und weitere Tumorer-krankungen (insbesondere Mamma-, Schilddrüsen-, Endometri-umkarzinome) charakterisiert sind.

Weiterhin ist für Mutationen im BAP1-Gen ein erhöhtes Risiko für ein klarzelliges Nierenzellkarzinom, Melanome der Haut und der Uvea, Mesotheliome und andere Krebstypen beschrieben.

Papilläre Nierenzellkarzinome wurden des Weiteren im Rahmen des seltenen „Hyperparathyreoidismus-Kiefer-Tumor-Syndroms“ mit ursächlichen Mutationen im CDC73 (HRPT2)-Gen beschrieben. Dieses Syndrom ist außerdem charakterisiert durch das Auftreten von primärem Hyperparathyreoidismus sowie fibroossären mandibulären und maxillären Kiefertumoren. 

Desweiteren wurde im Rahmen des HNPCC/Lynch-Syndroms (Mutationen in den Genen MLH1, MSH2, EPCAM, MSH6 und PMS2) neben der Prädisposition für kolorektale Karzinome, Endometrium- und Ovarialkarzinom auch eine Prädisposition für Glioblasto-me, Dünndarm-, hepatobiliäre und auch Urothelkarzinome von Nierenbecken und Harnleiter beschrieben.

In ca. 5 % der Patienten mit Tuberöser Sklerose (Mutationen in den Genen TSC1 und TSC2) wurden Nierentumore (Angiomyolipome) gefunden.

Des Weiteren wurden Nierenzellkarzinome bei Patienten mit Mutationen in den Genen HNF1A und HNF1B identifiziert, welche einen MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) Typ 3 und 5 verursachen.

Dem gegenüber stehen die isolierten familiären Nierenzellkarzinome. Ein entsprechender Verdacht besteht,enn mindestens zwei Familienangehörige an einem Nierenzellkarzinom erkrankt sind bei Abwesenheit der o. g. syndromalen Auffälligkeiten. In diesen Fällen werden insbesondere Mutationen in SDHB, FH, MET, VHL, BAP1 und FLCN gefunden.

Eine Einordnung in eines der genannten Krankheitsbilder ermöglicht eine individuelle Betreuung mit spezifischen Empfehlungen für Früherkennungsuntersuchungen. Wird eine krankheitsverursachende Mutation nachgewiesen, kann zudem eine gezielte genetische Untersuchung bei (noch) gesunden Angehörigen angeboten werden.

Selbsthilfegruppen erbliche Tumorerkrankungen

Quellen

Maher et al. World J Urol. 2018 Dec;36(12):1891-1898, Haas et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2014 Jan;21(1):81-90, Shuch et al. J Clin Oncol. 2014 Feb 10;32(5):431-7, Decker medizinische genetik volume 19, pages 239-244(2007), OMIM, GeneReviews.

Autor: Klinische Kompetenzgruppe Onkologie

Hereditäres Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom

Klinik

Beim Hereditären Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom besteht neben der Neigung zu Paragangliomen ein erhöhtes Risiko für Phäochromozytome. 

Paragangliome und Phäochromozytome treten z. B. auch bei Patienten mit Von-Hippel-Lindau-Syndrom (Mutationen im VHL-Gen) oder Neurofi- bromatose Typ 1 (Mutationen im NF1-Gen) auf.

Genetik

Bei 20 – 70 % der familiären Fälle werden Mutationen in den Genen SDHD, SDHB oder SDHC nachgewiesen. Seltener werden Mutationen in den Genen SDHAF2, SDHA, MAX und TMEM127 gefunden. Für weitere Gene (z. B. KIF1B und EGLN1) ist ein Zusammenhang bisher nicht gesichert.

Weitere Formen

Endokrine Tumore sind u. a. auch im Rahmen folgender weiterer Erkrankungen beschrieben: Tumore der Nebennierenrinde (adrenokortikale Karzinome) beim Li-Fraumeni-Syndrom (TP53-Mutationen), Hyperparathyreoidismus bei Mutationen in den Genen CASR oder CDC73, Hypophy- sentumore bei Mutationen in den Genen AIP oder PRKAR1A.

 

Handlungsempfehlungen

Aufgrund des erhöhten Tumorrisikos vieler der o. g. Erkrankungen werden für Mutationsträger teilweise spezielle Früherkennungsuntersuchungen und ggf. prophylaktische Operationen empfohlen.

Quellen: Ferreira et al. Cancer Manag Res. 2013 May 8;5:57-66, Khatami and Tavangar Biomark Insights 2018 Jul 2;13, Martucci and Pacak Curr Probl Cancer. 2014 Jan-Feb;38(1), Norton et al. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Oct;24(4) Thakker et al. Clinical Practice. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(9):2990-3011, Gene- Reviews, OMIM

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Erbliche Magenkarzinome

ERBLICHE MAGENKARZINOME

Etwa 1,1 % aller Frauen und 1,7 % aller Männer erkranken in Deutschland im Laufe des Lebens an Magenkrebs. Bei etwa 10 % der Patienten sind weitere Familienangehörige ebenfalls betroffen. Es ist bereits lange bekannt, dass bestimmte äußere Risikofaktoren das Auftreten eines Magenkarzinoms begünstigen können. In erster Linie ist hier eine chronische Entzündung des Magens zu nennen, die häufig durch eine Besiedelung des Magens mit dem Bakterium Helicobacter pylori verursacht wird. Daneben spielen auch Ernährungsfaktoren und das Rauchen eine Rolle bei der Entstehung von Magenkrebs. Da Familienangehörige häufig auch äußere Risikofaktoren teilen, kann dies ein familiäres Auftreten der Erkrankung zumindest zum Teil erklären.

Ein Teil der familiären Magenkarzinome ist jedoch auf eine einzelne genetische Veränderung innerhalb der Familie (sog. monogene Vererbung) zurückzuführen. Beim Vorliegen eines solchen erblichen Tumorsyndroms besteht eine gegenüber der Allgemeinbevölkerung deutliche Risikoerhöhung, die weitgehend unabhängig von äußeren Risikofaktoren ist. Diese erblichen Tumorsyndrome werden in der Regel autosomal-dominant vererbt, weshalb Geschwister und Kinder der Betroffenen ein Risiko von 50 % haben, die ursächliche genetische Veränderung und damit das erhöhte Tumorrisiko ebenfalls zu tragen.

Erbliches diffuses Magenkarzinom

Das bekannteste erbliche Magenkarzinom-Syndrom ist das Erbliche diffuse Magenkarzinom  (Hereditary diffuse gastric cancer, HDGC), bei dem ein deutlich erhöhtes Risiko für diffuse Magenkarzinome oder Siegelringkarzinome besteht. Betroffene Frauen haben zudem ein deutlich erhöhtes Risiko für lobuläre Mammakarzinome. Hinweise auf das Vorliegen dieses erblichen Tumorsyndroms ergeben sich insbesondere dann, wenn ein Patient verhältnismäßig jung an einem diffusen Magenkarzinom erkrankt oder mehrere zu diesem Syndrom passende Tumore bei einer Person oder in einer Familie aufgetreten ist. Bislang wurden nur Mutationen im CDH1-Gen, sehr selten auch im CTNN1A-Gen, als Ursache für das HDGC beschrieben. Allerdings ist auch in Familien, welche die klinischen Kriterien für das HDGC erfüllen, die Mutationsdetektionsrate mit ca. 30 – 50 % relativ gering. Eine Assoziation mit weiteren Genen konnte bislang nicht sicher belegt werden.

Magenkarzinome im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome

Ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome besteht auch im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome. Insbesondere ist hier die häufigste Form von erblichem Darmkrebs (das so genannte HNPCC/Lynch-Syndrom) zu nennen, bei dem die Träger einer ursächlichen genetischen Veränderungen ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs, aber auch für Tumoren in der Gebärmutter, den Eierstöcken, dem Magen, dem Dünndarm, der Bauchspeicheldrüse, den ableitenden Harnwegen und für bestimmte Hauttumoren tragen. Auch bei verschiedenen gastro-intestinalen Polyposis-Syndromen ist ein erhöhtes Magenkarzinomrisiko beschrieben. Dies sind vor allem die Familiäre Adenomatöse Polyposis und das verwandte GAPPS (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach), die durch Mutationen im APC-Gen verursacht werden, sowie die Juvenile Polyposis (SMAD4- und BMPR1A-Gen) und das Peutz-Jeghers-Syndrom (STK11-Gen). Sehr selten liegt auch ein Li-Fraumeni-Syndrom zugrunde, das mit einem erhöhten Risiko für eine Vielzahl von Tumoren einhergeht.

Familiäres Magenkarzinom

In vielen Familien, in denen eine Häufung von Magenkarzinomen eine erbliche Ursache vermuten lässt, kann derzeit keine genetische Veränderung nachgewiesen werden. Es ist denkbar, dass in diesen Familien Varianten in bislang nicht bekannten Risikogenen für das familiäre Auftreten von Magenkarzinomen verantwortlich sind.

Der Nachweis eines erblichen Tumorsyndroms bei einem Patienten hat weitreichende Konsequenzen für seine weitere klinische Betreuung. Dies gilt zum einen für die Wahl des operativen Verfahrens, bei dem das hohe Risiko für Zweitkarzinome berücksichtigt werden muss. Zum an-deren benötigen auch gesunde Träger einer pathogenen CDH1-Mutation lebenslang eine intensivierte Vorsorge bezüglich Magenkarzinomen, bei Frauen zusätzlich bezüglich Mammakarzinomen. Um eine sinnvolle Früherkennung zu gewährleisten sind engmaschige Biopsien der Magen-wand notwendig, da diffuse Magenkarzinome im Frühstadium häufig innerhalb der Magenwand wachsen und endoskopisch nicht zu erkennen sind. Lange wurde von Experten-Netzwerken die prophylaktische Gastrektomie bei gesicherten Mutationsträgern als sinnvollste Maßnahme empfohlen. Inzwischen wird diese Empfehlung aufgrund der häufig begleitenden Einschränkung der Lebensqualität jedoch wieder vorsichtiger ausgesprochen. (1)

Quellen

(1.)  van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, Guilford P, Huntsman D, Hoogerbrugge N, u. a. Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet. Juni 2015;52(6):361-74. 

Autor: Klinische Kompetenzgruppe Onkologie

Magenkarzinome im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome

Ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome besteht auch im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome. Insbesonde-reisthierdiehäufigsteFormvonerblichemDarmkrebs (das so genannte HNPCC/Lynch-Syndrom) zu nennen, bei dem die Träger einer ursächlichen genetischen Veränderungen ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs, aber auch für Tumoren in der Gebärmutter, den Eierstöcken, dem Magen, dem Dünndarm, der Bauchspeicheldrüse, den ableitenden Harnwegen und für bestimmte Hauttumoren tragen. Auch bei verschiedenen gastrointestinalen Polyposis-Syndromen ist ein erhöhtes Magenkarzinomrisiko beschrieben.

Dies sind vor allem die Familiäre Adenomatöse Polyposis und das verwandte GAPPS (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach), die durch Mutationen im APC-Gen verursacht werden, sowie die Juvenile Polyposis (SMAD4- und BMPR1A- Gen) und das Peutz-Jeghers-Syndrom (STK11-Gen). Sehr selten liegt auch ein Li-Fraumeni-Syndrom zugrunde, das mit einem erhöhten Risiko für eine Vielzahl von Tumoren einhergeht.

Familiäres Magenkarzinom

Klinik

In vielen Familien, in denen eine Häufung von Magenkarzinomen eine erbliche Ursache vermuten lässt, kann derzeit keine genetische Veränderung nachgewiesen werden. Es ist denkbar, dass in diesen Familien Varianten in bislang nicht bekannten Risikogenen für das familiäre Auftreten von Magenkarzinomen verantwortlich sind. Der Nachweis eines erblichen Tumorsyndroms bei einem Patienten hat weitreichende Konsequenzen für seine weitere klinische Betreuung. Dies gilt zum einen für die Wahl des operativen Verfahrens, bei dem das hohe Risiko für Zweitkarzinome berücksichtigt werden muss. Zum anderen benötigen auch gesunde Träger einer pathogenen CDH1-Mutation lebenslang eine intensivierte Vorsorge bezüglich Magenkarzinomen, bei Frauen zusätzlich bezüglich Mammakarzinomen. 

Genetik

Um eine sinnvolle Früherkennung zu gewährleisten sind engmaschige Biopsien der Magen- wand notwendig, da diffuse Magenkarzinome im Frühstadium häufig innerhalb der Magenwand wachsen und endoskopisch nicht zu erkennen sind. Lange wurde von Experten-Netzwerken die prophylaktische Gastrektomie bei gesicherten Mutationsträgern als sinnvollste Maßnahme emp- fohlen. Inzwischen wird diese Empfehlung aufgrund der häufig begleitenden Einschränkung derLebensqualität jedoch wieder vorsichtiger ausgesprochen. (1)

Quellen:
(1.) van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, Guilford P, Huntsman D, Hoogerbrugge N, u.a.Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet. Juni 2015;52(6):361–74.

Hereditäres Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom

Klinik

Beim Hereditären Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom besteht neben der Neigung zu Paragangliomen ein erhöhtes Risiko für Phäochromozytome. 

Paragangliome und Phäochromozytome treten z. B. auch bei Patienten mit Von-Hippel-Lindau-Syndrom (Mutationen im VHL-Gen) oder Neurofi- bromatose Typ 1 (Mutationen im NF1-Gen) auf.

Genetik

Bei 20 – 70 % der familiären Fälle werden Mutationen in den Genen SDHD, SDHB oder SDHC nachgewiesen. Seltener werden Mutationen in den Genen SDHAF2, SDHA, MAX und TMEM127 gefunden. Für weitere Gene (z. B. KIF1B und EGLN1) ist ein Zusammenhang bisher nicht gesichert.

Weitere Formen

Endokrine Tumore sind u. a. auch im Rahmen folgender weiterer Erkrankungen beschrieben: Tumore der Nebennierenrinde (adrenokortikale Karzinome) beim Li-Fraumeni-Syndrom (TP53-Mutationen), Hyperparathyreoidismus bei Mutationen in den Genen CASR oder CDC73, Hypophy- sentumore bei Mutationen in den Genen AIP oder PRKAR1A.

 

Handlungsempfehlungen

Aufgrund des erhöhten Tumorrisikos vieler der o. g. Erkrankungen werden für Mutationsträger teilweise spezielle Früherkennungsuntersuchungen und ggf. prophylaktische Operationen empfohlen.

Quellen: Ferreira et al. Cancer Manag Res. 2013 May 8;5:57-66, Khatami and Tavangar Biomark Insights 2018 Jul 2;13, Martucci and Pacak Curr Probl Cancer. 2014 Jan-Feb;38(1), Norton et al. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Oct;24(4) Thakker et al. Clinical Practice. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(9):2990-3011, Gene- Reviews, OMIM

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Prostatakarzinom

PROSTATAKARZINOM

Bei 66.900 Neuerkrankungen pro Jahr ist das Lebenszeitrisiko mit 12,3 % anzugeben. Mehr als 60 % der Fälle werden nach dem 65. Lebensalter diagnostiziert und nur selten vor dem 40. Lebensalter. Histologisch handelt es sich bei über 98 % um Adenokarzinome, maligne Tumore der Epithelschicht des Drüsengewebes.

Risikofaktoren

Risikofaktoren sind das steigende Alter, bestimmte Ernährungsweisen und eine familiäre Belastung. So ist bekannt, dass das Risiko frühzeitig an Prostatakrebs zu erkranken, steigt, wenn einer oder mehrere männliche Familienangehörige erkranken oder weibliche Angehörige wiederholt an Brustkrebs erkrankt sind. Das Risiko für ein Prostatakarzinom verdoppelt sich, wenn ein Verwandter ersten Grades betroffen ist.

Genetische Zuordnung

Ca. 15 % der Männer mit einem Prostatakarzinom weisen eine Keimbahnmutation auf: BRCA2 4,5 %, CHEK2 2,2 %, ATM 1,8 % und BRCA1 1,1% (1).

Darüber hinaus können Mutationen in den Genen RAD51D, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, HOXB13, BRIP1 oder PALB2 zu einem erblichen Prostatakarzinom führen (2).

Die Wahrscheinlichkeit für die Diagnose einer erblichen Prostatakarzinomerkrankung hängt vom Gleason Score ab: 

  • Gleason 6 – 3 %,
  • Gleason 7 – 21 % und
  • Gleason 8 – 76 %.

Die genetische Zuordnung ist wichtig, da für immer mehr erbliche Tumorsyndrome zielgerichtete Therapien vorliegen. Für Prostatakarzinome verursacht durch BRCA2 sind das PARP-Inhibitoren, beim HNPCC/Lynch-Syndrom steht eine PD1- Blockade zur Verfügung.

Bedeutung und klinische Charakteristika am Beispiel einer
BRCA2-Mutation

  • 77 % Gleason Score > 8
  • Mittleres Erkrankungsalter 61 Jahre
  • BRCA2-Mutation bedeutet 30 – 40 % Erkrankungsrisiko
  • Therapieoption mit PARP-Inhibitoren
  • Hohes Brust- und Ovarialkarzinomrisiko bei Frauen in der Familie

Die allermeisten Prostatakarzinome treten familiär gehäuft auf, es lässt sich aber keine Mutation in einem der hier genannten Gene nachweisen. Mit hoher Wahrscheinlichkeit handelt es sich hier um sogenannte polygene Formen. Hier müssen viele, vermutlich mehrere hundert, einzelne genetische Varianten zusammenkommen damit sich eine signifikante Risikoerhöhung ergibt. Die einzelnen Varianten führen nur zu einer marginalen Risikoerhöhung, in der Summe kann sich jedoch eine signifikante Risikoerhöhung ergeben. Da diese Varianten in der Bevölkerung häufig sind und auch Frauen diese Varianten tragen, ergeben sich familiäre Häufungen, meist im höheren Lebensalter. Die Analyse dieser polygen vererbten Formen ist grundsätzlich schon möglich. Die sich daraus ergebenden klinischen Konsequenzen müssen in Studien noch erarbeitet werden.

Quellen

(1.) Giri VN, Hegarty SE, Hyatt C, O’Leary E, Garcia J, Knudsen KE, u. a. Germline genetic testing for inherited prostate cancer in practice: Implications for genetic testing, precision therapy, and cascade testing. Prostate. 2019;79(4):333-9. 

(2.) Zhen JT, Syed J, Nguyen KA, Leapman MS, Agarwal N, Brierley K, u. a. Genetic testing for hereditary prostate cancer: Current status and limitations. Cancer. 01 2018;124(15):3105–17.

Autor: Klinische Kompetenzgruppe Onkologie

Magenkarzinome im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome

Ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome besteht auch im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome. Insbesonde-reisthierdiehäufigsteFormvonerblichemDarmkrebs (das so genannte HNPCC/Lynch-Syndrom) zu nennen, bei dem die Träger einer ursächlichen genetischen Veränderungen ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs, aber auch für Tumoren in der Gebärmutter, den Eierstöcken, dem Magen, dem Dünndarm, der Bauchspeicheldrüse, den ableitenden Harnwegen und für bestimmte Hauttumoren tragen. Auch bei verschiedenen gastrointestinalen Polyposis-Syndromen ist ein erhöhtes Magenkarzinomrisiko beschrieben.

Dies sind vor allem die Familiäre Adenomatöse Polyposis und das verwandte GAPPS (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach), die durch Mutationen im APC-Gen verursacht werden, sowie die Juvenile Polyposis (SMAD4- und BMPR1A- Gen) und das Peutz-Jeghers-Syndrom (STK11-Gen). Sehr selten liegt auch ein Li-Fraumeni-Syndrom zugrunde, das mit einem erhöhten Risiko für eine Vielzahl von Tumoren einhergeht.

Familiäres Magenkarzinom

Klinik

In vielen Familien, in denen eine Häufung von Magenkarzinomen eine erbliche Ursache vermuten lässt, kann derzeit keine genetische Veränderung nachgewiesen werden. Es ist denkbar, dass in diesen Familien Varianten in bislang nicht bekannten Risikogenen für das familiäre Auftreten von Magenkarzinomen verantwortlich sind. Der Nachweis eines erblichen Tumorsyndroms bei einem Patienten hat weitreichende Konsequenzen für seine weitere klinische Betreuung. Dies gilt zum einen für die Wahl des operativen Verfahrens, bei dem das hohe Risiko für Zweitkarzinome berücksichtigt werden muss. Zum anderen benötigen auch gesunde Träger einer pathogenen CDH1-Mutation lebenslang eine intensivierte Vorsorge bezüglich Magenkarzinomen, bei Frauen zusätzlich bezüglich Mammakarzinomen. 

Genetik

Um eine sinnvolle Früherkennung zu gewährleisten sind engmaschige Biopsien der Magen- wand notwendig, da diffuse Magenkarzinome im Frühstadium häufig innerhalb der Magenwand wachsen und endoskopisch nicht zu erkennen sind. Lange wurde von Experten-Netzwerken die prophylaktische Gastrektomie bei gesicherten Mutationsträgern als sinnvollste Maßnahme emp- fohlen. Inzwischen wird diese Empfehlung aufgrund der häufig begleitenden Einschränkung derLebensqualität jedoch wieder vorsichtiger ausgesprochen. (1)

Quellen:
(1.) van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, Guilford P, Huntsman D, Hoogerbrugge N, u.a.Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet. Juni 2015;52(6):361–74.

Hereditäres Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom

Klinik

Beim Hereditären Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom besteht neben der Neigung zu Paragangliomen ein erhöhtes Risiko für Phäochromozytome. 

Paragangliome und Phäochromozytome treten z. B. auch bei Patienten mit Von-Hippel-Lindau-Syndrom (Mutationen im VHL-Gen) oder Neurofi- bromatose Typ 1 (Mutationen im NF1-Gen) auf.

Genetik

Bei 20 – 70 % der familiären Fälle werden Mutationen in den Genen SDHD, SDHB oder SDHC nachgewiesen. Seltener werden Mutationen in den Genen SDHAF2, SDHA, MAX und TMEM127 gefunden. Für weitere Gene (z. B. KIF1B und EGLN1) ist ein Zusammenhang bisher nicht gesichert.

Weitere Formen

Endokrine Tumore sind u. a. auch im Rahmen folgender weiterer Erkrankungen beschrieben: Tumore der Nebennierenrinde (adrenokortikale Karzinome) beim Li-Fraumeni-Syndrom (TP53-Mutationen), Hyperparathyreoidismus bei Mutationen in den Genen CASR oder CDC73, Hypophy- sentumore bei Mutationen in den Genen AIP oder PRKAR1A.

 

Handlungsempfehlungen

Aufgrund des erhöhten Tumorrisikos vieler der o. g. Erkrankungen werden für Mutationsträger teilweise spezielle Früherkennungsuntersuchungen und ggf. prophylaktische Operationen empfohlen.

Quellen: Ferreira et al. Cancer Manag Res. 2013 May 8;5:57-66, Khatami and Tavangar Biomark Insights 2018 Jul 2;13, Martucci and Pacak Curr Probl Cancer. 2014 Jan-Feb;38(1), Norton et al. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Oct;24(4) Thakker et al. Clinical Practice. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(9):2990-3011, Gene- Reviews, OMIM

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Fachinformationen

Erblicher Darmkrebs

ERBLICHER DARMKREBS

Krebs gehört zu den häufigsten Erkrankungen in Deutschland. Die Diagnose Darmkrebs trifft jedes Jahr etwa 71.000 Menschen. Durch prophylaktisch präventive Maßnahmen wie z. B. eine Darmspiegelung ist er vermeidbar. In der Vorsorge erkannt, ist er oft heilbar. Bei einer genetischen Risikoerhöhung sind intensivere Früherkennungsmaßnahmen als für die Allgemeinbevölkerung sinnvoll. Etwa eine von 250 Personen trägt eine Risikoerhöhung für Darmkrebs basierend auf einer vererbbaren genetischen Veranlagung.

Kriterien zur Abklärung des individuellen Risikos

Trifft eines der nachfolgend genannten Kriterien auf Sie oder Ihre Familie zu, sollten Sie das individuelle Risiko abklären lassen:

  • Auftreten von Darmkrebs bei mehreren Familienmitgliedern,
  • ein Erkrankungsalter für Darmkrebs oder Gebärmutterkrebs vor dem Lebensjahr oder schleimbildendes Karzinom vor dem 60. Lebensjahr,
  • zwei oder mehr Darmkrebserkrankungen bei einem Familienmitglied,
  • Darmkrebs und andere Krebserkrankungen in der Familie und/oder
  • Neigung zur Polypenbildung.

Erblicher Darmkrebs

Man unterscheidet im Wesentlichen erbliche Darmkrebserkrankungen mit einer Neigung zur Polypenbildung (Polyposis) und solche mit nur wenigen Polypen im Darm (HNPCC – hereditäres nicht polypöses kolorektales Karzinom).

FAP/MAP (familiäre adenomatöse Polyposis): Hier geht dem Darmkrebs ein vermehrtes Wachstum von   Polypen im Dickdarm, eine sog. Polyposis voraus. Die Erkrankung wird meist im Stadium der Polyposis ohne Karzinomerkrankung diagnostiziert.

HNPCC: Man findet, wenn überhaupt, nur eine geringe Anzahl von Polypen.  Meist liegt bei Diagnosestellung bereits eine Krebserkrankung vor. Seltener können auch Krebserkrankungen in anderen Organen auftreten: Gebärmutter, Niere, Harnleiter, Magen, Eierstöcke.

Erhöhtes Risiko für Darmkrebs – was tun?

Wenn Sie aufgrund der genannten Kriterien ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs befürchten und Sie sich näher über Ihr individuelles Risiko und die Möglichkeiten zur Früherkennung und Prophylaxe informieren möchten, ist eine humangenetische Beratung  sinnvoll. Die Inanspruchnahme eines genetischen Beratungsgespräches ist unabhängig davon ob Sie selbst von einer Krebserkrankung betroffen sind oder nicht.

Bei der genetischen Beratung klären wir gemeinsam mit Ihnen, ob die in der Familie aufgetretenen Krebserkrankungen möglicherweise eine erbliche Ursache haben, und wie hoch Ihr persönliches Risiko ist, an Krebs zu erkranken. Ein wesentlicher Bestandteil der genetischen Beratung ist die Erstellung eines Familienstammbaums

bis hin zu den Großeltern. Hier vermerken wir mit Ihnen zusammen so detailliert wie möglich, welche Verwandten in welchem Alter an welchem Krebs erkrankten.

In Abhängigkeit von der Risikoeinschätzung kann eine genetische Blutuntersuchung von den heute bekannten Darmkrebsgenen sinnvoll sein. Sollten wir bei Ihnen feststellen, dass ein erbliches Darmkrebsrisiko besteht, werden wir gemeinsam darüber sprechen, was diese Erkenntnis für Ihr weiteres Leben und das der Familie bedeutet.

Diese Ergebnisse ermöglichen für Sie, Ihre Nachkommen und die weiteren Familienmitglieder:

  • die korrekte Einschätzung des Erkrankungsrisikos,
  • eine Vorsorgeempfehlung, die auf dieses Risiko angepasst ist,
  • die Erfassung weiterer Risikopersonen in der Familie sowie
  • ggfs. eine entsprechend dem Genetikbefund individualisierte Krebstherapie.

Nur durch korrekte Risikoeinschätzung und die sich daraus ergebenden Vorsorgemaßnahmen können Krebserkrankungen in den betroffenen Familien entweder verhindert oder so frÃüh erkannt werden, dass sie mit den individualisierten therapeutischen Maßnehmen eine hohe Aussicht auf Heilung haben.

Selbsthilfegruppen erbliche Tumorerkrankungen

Autor: Klinische Kompetenzgruppe Onkologie

Magenkarzinome im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome

Ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome besteht auch im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome. Insbesonde-reisthierdiehäufigsteFormvonerblichemDarmkrebs (das so genannte HNPCC/Lynch-Syndrom) zu nennen, bei dem die Träger einer ursächlichen genetischen Veränderungen ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs, aber auch für Tumoren in der Gebärmutter, den Eierstöcken, dem Magen, dem Dünndarm, der Bauchspeicheldrüse, den ableitenden Harnwegen und für bestimmte Hauttumoren tragen. Auch bei verschiedenen gastrointestinalen Polyposis-Syndromen ist ein erhöhtes Magenkarzinomrisiko beschrieben.

Dies sind vor allem die Familiäre Adenomatöse Polyposis und das verwandte GAPPS (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach), die durch Mutationen im APC-Gen verursacht werden, sowie die Juvenile Polyposis (SMAD4- und BMPR1A- Gen) und das Peutz-Jeghers-Syndrom (STK11-Gen). Sehr selten liegt auch ein Li-Fraumeni-Syndrom zugrunde, das mit einem erhöhten Risiko für eine Vielzahl von Tumoren einhergeht.

Familiäres Magenkarzinom

Klinik

In vielen Familien, in denen eine Häufung von Magenkarzinomen eine erbliche Ursache vermuten lässt, kann derzeit keine genetische Veränderung nachgewiesen werden. Es ist denkbar, dass in diesen Familien Varianten in bislang nicht bekannten Risikogenen für das familiäre Auftreten von Magenkarzinomen verantwortlich sind. Der Nachweis eines erblichen Tumorsyndroms bei einem Patienten hat weitreichende Konsequenzen für seine weitere klinische Betreuung. Dies gilt zum einen für die Wahl des operativen Verfahrens, bei dem das hohe Risiko für Zweitkarzinome berücksichtigt werden muss. Zum anderen benötigen auch gesunde Träger einer pathogenen CDH1-Mutation lebenslang eine intensivierte Vorsorge bezüglich Magenkarzinomen, bei Frauen zusätzlich bezüglich Mammakarzinomen. 

Genetik

Um eine sinnvolle Früherkennung zu gewährleisten sind engmaschige Biopsien der Magen- wand notwendig, da diffuse Magenkarzinome im Frühstadium häufig innerhalb der Magenwand wachsen und endoskopisch nicht zu erkennen sind. Lange wurde von Experten-Netzwerken die prophylaktische Gastrektomie bei gesicherten Mutationsträgern als sinnvollste Maßnahme emp- fohlen. Inzwischen wird diese Empfehlung aufgrund der häufig begleitenden Einschränkung derLebensqualität jedoch wieder vorsichtiger ausgesprochen. (1)

Quellen:
(1.) van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, Guilford P, Huntsman D, Hoogerbrugge N, u.a.Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet. Juni 2015;52(6):361–74.

Hereditäres Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom

Klinik

Beim Hereditären Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom besteht neben der Neigung zu Paragangliomen ein erhöhtes Risiko für Phäochromozytome. 

Paragangliome und Phäochromozytome treten z. B. auch bei Patienten mit Von-Hippel-Lindau-Syndrom (Mutationen im VHL-Gen) oder Neurofi- bromatose Typ 1 (Mutationen im NF1-Gen) auf.

Genetik

Bei 20 – 70 % der familiären Fälle werden Mutationen in den Genen SDHD, SDHB oder SDHC nachgewiesen. Seltener werden Mutationen in den Genen SDHAF2, SDHA, MAX und TMEM127 gefunden. Für weitere Gene (z. B. KIF1B und EGLN1) ist ein Zusammenhang bisher nicht gesichert.

Weitere Formen

Endokrine Tumore sind u. a. auch im Rahmen folgender weiterer Erkrankungen beschrieben: Tumore der Nebennierenrinde (adrenokortikale Karzinome) beim Li-Fraumeni-Syndrom (TP53-Mutationen), Hyperparathyreoidismus bei Mutationen in den Genen CASR oder CDC73, Hypophy- sentumore bei Mutationen in den Genen AIP oder PRKAR1A.

 

Handlungsempfehlungen

Aufgrund des erhöhten Tumorrisikos vieler der o. g. Erkrankungen werden für Mutationsträger teilweise spezielle Früherkennungsuntersuchungen und ggf. prophylaktische Operationen empfohlen.

Quellen: Ferreira et al. Cancer Manag Res. 2013 May 8;5:57-66, Khatami and Tavangar Biomark Insights 2018 Jul 2;13, Martucci and Pacak Curr Probl Cancer. 2014 Jan-Feb;38(1), Norton et al. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Oct;24(4) Thakker et al. Clinical Practice. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(9):2990-3011, Gene- Reviews, OMIM

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