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Webinar: Gen. Diagnostik (Teil 1)

Genetische Diagnostik: Was kann was? (Teil 1)
Webinar am 22.09.2021

Webinar am MGZ - Medizinisch Genetischen Zentrum

Datum/Uhrzeit22.09.2021, 17:30–18:30 Uhr
Referentin:Prof. Dr. med. Dipl.-Chem. Elke Holinski-Feder , MGZ München
Art der Veranstaltung:Online-Fortbildung
Kosten:Die Veranstaltung ist kostenfrei
Zertifizierung:1 CME-Punkt wird beantragt

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Magenkarzinome im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome

Ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome besteht auch im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome. Insbesonde-reisthierdiehäufigsteFormvonerblichemDarmkrebs (das so genannte HNPCC/Lynch-Syndrom) zu nennen, bei dem die Träger einer ursächlichen genetischen Veränderungen ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs, aber auch für Tumoren in der Gebärmutter, den Eierstöcken, dem Magen, dem Dünndarm, der Bauchspeicheldrüse, den ableitenden Harnwegen und für bestimmte Hauttumoren tragen. Auch bei verschiedenen gastrointestinalen Polyposis-Syndromen ist ein erhöhtes Magenkarzinomrisiko beschrieben.

Dies sind vor allem die Familiäre Adenomatöse Polyposis und das verwandte GAPPS (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach), die durch Mutationen im APC-Gen verursacht werden, sowie die Juvenile Polyposis (SMAD4- und BMPR1A- Gen) und das Peutz-Jeghers-Syndrom (STK11-Gen). Sehr selten liegt auch ein Li-Fraumeni-Syndrom zugrunde, das mit einem erhöhten Risiko für eine Vielzahl von Tumoren einhergeht.

Familiäres Magenkarzinom

Klinik

In vielen Familien, in denen eine Häufung von Magenkarzinomen eine erbliche Ursache vermuten lässt, kann derzeit keine genetische Veränderung nachgewiesen werden. Es ist denkbar, dass in diesen Familien Varianten in bislang nicht bekannten Risikogenen für das familiäre Auftreten von Magenkarzinomen verantwortlich sind. Der Nachweis eines erblichen Tumorsyndroms bei einem Patienten hat weitreichende Konsequenzen für seine weitere klinische Betreuung. Dies gilt zum einen für die Wahl des operativen Verfahrens, bei dem das hohe Risiko für Zweitkarzinome berücksichtigt werden muss. Zum anderen benötigen auch gesunde Träger einer pathogenen CDH1-Mutation lebenslang eine intensivierte Vorsorge bezüglich Magenkarzinomen, bei Frauen zusätzlich bezüglich Mammakarzinomen. 

Genetik

Um eine sinnvolle Früherkennung zu gewährleisten sind engmaschige Biopsien der Magen- wand notwendig, da diffuse Magenkarzinome im Frühstadium häufig innerhalb der Magenwand wachsen und endoskopisch nicht zu erkennen sind. Lange wurde von Experten-Netzwerken die prophylaktische Gastrektomie bei gesicherten Mutationsträgern als sinnvollste Maßnahme emp- fohlen. Inzwischen wird diese Empfehlung aufgrund der häufig begleitenden Einschränkung derLebensqualität jedoch wieder vorsichtiger ausgesprochen. (1)

Quellen:
(1.) van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, Guilford P, Huntsman D, Hoogerbrugge N, u.a.Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet. Juni 2015;52(6):361–74.

Klinik

Beim Hereditären Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom besteht neben der Neigung zu Paragangliomen ein erhöhtes Risiko für Phäochromozytome. 

Paragangliome und Phäochromozytome treten z. B. auch bei Patienten mit Von-Hippel-Lindau-Syndrom (Mutationen im VHL-Gen) oder Neurofi- bromatose Typ 1 (Mutationen im NF1-Gen) auf.

Genetik

Bei 20 – 70 % der familiären Fälle werden Mutationen in den Genen SDHD, SDHB oder SDHC nachgewiesen. Seltener werden Mutationen in den Genen SDHAF2, SDHA, MAX und TMEM127 gefunden. Für weitere Gene (z. B. KIF1B und EGLN1) ist ein Zusammenhang bisher nicht gesichert.

Weitere Formen

Endokrine Tumore sind u. a. auch im Rahmen folgender weiterer Erkrankungen beschrieben: Tumore der Nebennierenrinde (adrenokortikale Karzinome) beim Li-Fraumeni-Syndrom (TP53-Mutationen), Hyperparathyreoidismus bei Mutationen in den Genen CASR oder CDC73, Hypophy- sentumore bei Mutationen in den Genen AIP oder PRKAR1A.

 

Handlungsempfehlungen

Aufgrund des erhöhten Tumorrisikos vieler der o. g. Erkrankungen werden für Mutationsträger teilweise spezielle Früherkennungsuntersuchungen und ggf. prophylaktische Operationen empfohlen.

Quellen: Ferreira et al. Cancer Manag Res. 2013 May 8;5:57-66, Khatami and Tavangar Biomark Insights 2018 Jul 2;13, Martucci and Pacak Curr Probl Cancer. 2014 Jan-Feb;38(1), Norton et al. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Oct;24(4) Thakker et al. Clinical Practice. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(9):2990-3011, Gene- Reviews, OMIM

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Fachinformationen

Diagnostik bei Kindern

GENETISCHE DIAGNOSTIK BEI KINDERN

Die Gründe für die Vorstellung Ihres Kindes in einer humangenetischen Praxis sind vielfältig. Meistens geht es darum, eine Erklärung für die Probleme Ihres Kindes (Symptomatik) zu bekommen. Eine genetische Diagnose kann dem Kind auch weitere Untersuchungen (z. B. MRT = Schichtaufnahmen in Narkose, Liquorpunktion = Punktion des Nervenwassers) ersparen. Oft lässt sich anhand der genetischen Diagnose eine Prognose zur weiteren Entwicklung der Symptome abschätzen und ggf. Therapiekonzepte und Vorsorgeempfehlungen ableiten. In einigen Fällen gibt es spezielle Behandlungsmöglichkeiten. Für viele Eltern stellt dies auch eine Entlastung dar („endlich weiß ich, was mein Kind hat“). Ist die Diagnose gesichert, ist es möglich, Ihnen ein Wiederholungsrisiko anzugeben und eine gezielte vorgeburtliche Diagnostik (Untersuchung in der Schwangerschaft) anzubieten.

Viele Eltern haben auch Sorge vor einer humangenetischen Abklärung und Angst vor einer möglichen Diagnose. Diese Punkte werden in den genetischen Beratungsgesprächen ausführlich diskutiert.

Vorgestellt werden Kinder zum Beispiel bei

  • zu kleinem / zu großem Körperlängenwachstum im Vergleich zu den Eltern,
  • ausgeprägtem Über- / Untergewicht,
  • Entwicklungsstörung (Retardierung) mit und ohne weitere Symptome,
  • Epilepsie mit und ohne weitere Symptome,
  • Autismus-Spektrum-Störung,
  • muskulärer Schwäche,
  • Verlernen von Fähigkeiten,
  • einem besonderen Aussehen (fazialen Dysmorphien),
  • angeborenen Fehlbildungen wie z. B. Herzfehler, Hand- und Fußfehlbildungen, Nierenfehlbildungen sowie
  • Auffälligkeiten der Sinnesorgane (Hör- oder Sehstörung).

So verschieden die Vorstellungsgründe sind, so unterschiedlich sind  auch die Verdachtsdiagnosen, die wir stellen. Wichtig ist herauszuarbeiten, ob ein so genanntes Leitsymptom alleine vorliegt, zum Beispiel, ob das Kind nur wachstumsverzögert ist oder ob weitere Symptome vorliegen, die die Diagnose eines Kleinwuchs-Syndroms möglich machen. Dies können beispielsweise noch eine Lernproblematik oder Fehlbildungen sein. Dies ermöglicht die optimale Betreuung Ihres Kindes in Hinblick auf eine Förderung, spezielle Vorsorgeuntersuchungen, einer spezifischen Therapie oder die Einschätzung des Wiederholungsrisikos. Eine solche übergeordnete Symptomatik aus kombinierten Symptomen wird Syndrom genannt. Bei der klinischen Einschätzung hilft uns unsere Erfahrung im Erkennen von bestimmten Mustern, zum Beispiel von fazialen Dysmorphien. Um eine Verdachtsdiagnose stellen zu können, benutzen wir aber auch spezifische Computerprogramme und tauschen uns mit Kollegen aus. Sie sollten zum Termin alle Voruntersuchungsergebnisse mitbringen (Arztbriefe, gelbes Untersuchungsheft, Mutterpass). Alle Informationen können wichtige Hinweise für die Diagnosestellung sein.

Im Gespräch wird immer die Familiengeschichte abgefragt, mit Erstellung eines Stammbaums über drei Generationen. Besonders wichtig dabei ist, ob es in der Verwandtschaft ähnliche Fälle gibt oder ob Sie z. B. verwandt sind.

Auch wird die medizinische Vorgeschichte Ihres Kindes (nur für die interne Dokumentation und Ihr Einverständnis vorausgesetzt) ausführlich besprochen. Anschließend wird das Kind untersucht, ggf. werden auch Fotos des Kindes gemacht (zur eigenen Verwendung, nur mit Ihrer Genehmigung). Unter Berücksichtigung der Vorgeschichte, der medizinischen Befunde und des klinischen Aspektes werden mögliche Verdachtsdiagnosen und das weitere diagnostische Vorgehen besprochen. Wenn eine genetische Blutuntersuchung zur Bestätigung der Verdachtsdiagnose sinnvoll erscheint, wird diese erklärt. Es wird auf mögliche Ergebnisse und deren Bedeutung für das Kind selbst, aber auch für die Familie eingegangen. Die finale Entscheidung, ob eine Diagnostik erfolgt, obliegt immer Ihnen, den Eltern.

Aufgrund der Verdachtsdiagnose wird eine Abschätzung gegeben, welche Untersuchung zunächst sinnvoll erscheint. Typische Untersuchungsmethoden sind Chromosomenanalysen, die Array-CGH und Genanalysen, die als Einzelgenanalysen oder umfang-reiche Panel-/Exom-Untersuchung zur Verfügung stehen.

Je nach Untersuchungstechnik wird auch erläutert, ob möglicherweise auch Nebenbefunde (Zufallsbefunde, die mit der eigentlichen Fragestellung keinen erkennbaren Zusammenhang haben, aber wichtig für das Kind und/ oder die Familie sein könnten) festgestellt werden können. Die Befundbesprechung erfolgt im Rahmen eines erneuten Beratungsgespräches, in dem ausführlich Zeit zur Erläuterung der Diagnose und Klärung Ihrer Fragen vorhanden ist. Weiterhin ist jedoch, auch mit allen zurzeit zur Verfügung stehenden Untersuchungsmethoden, nicht bei allen Kindern eine Diagnosesicherung möglich. Auch eine Vorstellung von Kindern, bei denen durch andere Ärzte durchgeführte Untersuchungen bereits eine Diagnose gestellt wurde, kann sinnvoll sein, um den Befund genau zu erläutern. Häufig folgt dann, wenn gewünscht, eine Diagnostik bei den Eltern. Die Zusammenarbeit mit den niedergelassenen Kinderärzten, aber auch den Kinderkliniken und sozialpädiatrischen Zentren ist eng, sodass deren Unterstützung auf dem weiteren Betreuungsweg des Kindes gewährleistet ist. Kontakt zu Selbsthilfegruppen wird auf Wunsch vermittelt. Bei weiterem Kinderwunsch werden Adressen von Kollegen genannt, die eine spezielle vorgeburtliche Untersuchung bei der Fragestellung anbieten.

Autor: Klinische Kompetenzgruppe Pädiatrie