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Pränataldiagnostik: Methoden

Pränataldiagnostik:
Labormethoden

Es gibt eine Reihe von Labormethoden, die in der modernen genetischen Pränataldiagnostik eingesetzt werden:

Die Analyse fetaler DNA auf Genebene stellt einen weiteren Baustein in der Pränataldiagnostik dar, im Rahmen derer Varianten in der Geninformation erkannt werden können. Bei familiär bekannten Erbkrankheiten oder spezieller Verdachtsdiagnose besteht die Möglichkeit, nur ein Gen (=Erbanlage) zu analysieren. Meist ist eine so exakte Zuordnung klinisch allerdings nicht möglich, und es kommen Varianten in mehreren Genen in Frage. Mit der sogenannten Next-Generation-Sequencing (NGS)-Methode können mehrere Gene in einem sogenannten Gen-Panel gleichzeitig analysiert werden. Das Verfahren erfasst kleine Austausche (Punktmutationen) als auch den Verlust (Deletionen) und die Verdopplung (Duplikationen) größerer Genabschnitte. Neben der Sequenzanalyse können bei speziellen Fragestellungen andere molekulargenetische Methoden angewandt werden. Dies wäre unter anderem bei einem pränatalen Verdacht auf das „Großwuchssyndrom“ Beckwith-Wiedemann Syndrom (BWS) der Fall, das nicht durch eine Sequenzanalyse diagnostiziert werden kann. Hierfür ist eine Analyse des Methylierungsstatus der fetalen DNA im „BWS“-Locus notwendig.

Neben einer Gen-Panel-Analyse, in der man sich auf eine Auswahl relevanter Gene beschränkt, kann in der pränatalen Situation in einigen Fällen eine gleichzeitige Analyse aller klinisch relevanten Gene erwogen werden. Das sogenannte „Klinische Exom“ mit über 4.500 Genen bietet diese Möglichkeit. Bei der Trio-Exom-Analyse werden neben dem Fetus auch die nicht-betroffenen Eltern untersucht. Diese vergleichende Analyse bietet umfassendere diagnostische Interpretationsmöglichkeiten. Es können Neumutationen beim Feten oder auch relevante, von je einem Elternteil geerbte Varianten (biallelisch) erkannt werden. Anzumerken ist, dass nicht bei jeder nachgewiesenen Variante eine konkrete Einschätzung zu deren Bedeutung möglich ist.

Eine Gen-Analyse beim ungeborenen Kind kann momentan erfolgen, nachdem z. B. eine Chorionzottenbiopsie (CVS) oder eine Fruchtwasserpunktion (Amniozentese, AZ) erfolgt ist. Das Vorgehen hängt von verschiedenen Faktoren ab und sollte im Rahmen einer genetischen Beratung gemeinsam mit der oder den Ratsuchenden individuell entschieden werden. Zusätzlich zur Untersuchung auf spezifische Mutationen erfolgt eine Chromosomenanalyse, mit der eine eventuell vorliegende Chromosomenstörung beim Feten nachgewiesen werden kann. Hierfür besteht in jeder Schwangerschaft eine gewisse Wahrscheinlichkeit, die mit dem Alter der Schwangeren ansteigt.

Eine vorgeburtliche Gen-Analyse kann erwogen werden, wenn beim zu erwartenden Kind eine erhöhte Wahrscheinlichkeit besteht, Träger familienspezifischen Mutationen zu sein. Das ist z. B. dann der Fall, wenn eine bestimmte genetisch bedingte Erkrankung in der Familie schon einmal aufgetreten ist. Auch wenn bei einem oder beiden Elternteilen eine Anlageträgerschaft für eine Mutation nachgewiesen wurde, die zu einer genetisch bedingten Erkrankung des Kindes führen kann, ist eine solche Untersuchung möglich. Es erfolgt dann eine gezielte genetische Untersuchung auf die im Vorfeld nachgewiesene(n) Mutation(en). Eine solche gezielte genetische Untersuchung dauert i.d.R. nur einige Tage.

Finden sich im Ultraschall Hinweise auf eine bestimmte oder mehrere ähnlich gelagerte genetisch bedingte Erkrankungen, kann mit Nachweis der Ursache oft die Prognose des Kindes konkretisiert werden. Auch kann bei nachgewiesener Ursache ein möglicherweise erhöhtes Wiederholungsrisiko in weiteren Schwangerschaften sicher geklärt werden. Bei der Abklärung von Ultraschallauffälligkeiten unklarer Ursache ist meist die Untersuchung eines kompletten oder sogar mehrerer Gene (sog. Paneldiagnostik) notwendig. Somit nehmen diese Analysen oft mehr Zeit in Anspruch.

Die vorgeburtliche Chromosomenanalyse ist ein zuverlässiges Verfahren, dem – wie jeder Untersuchung – Grenzen gesetzt sind. Strukturveränderungen von Chromosomen, deren Größe unter der optischen Auflösung des Mikroskops liegt, können nicht erkannt werden. Allerdings können diese die Ursache von genetischen Erkrankungen mit geistigen und körperlichen Entwicklungsstörungen sein. Die Größe eines chromosomalen Stückverlustes oder Hinzugewinnes bedingt nicht zwangsläufig den Schweregrad einer daraus resultierenden Entwicklungsstörung. Auch kleinere chromosomale Strukturveränderungen können zu einem sehr viel schwerwiegenderen Krankheitsbild führen als das Vorhandensein eines zusätzlichen, ganzen Chromosoms wie z. B. beim Down-Syndrom. Mittels der Microarray Diagnostik ist es möglich, sehr kleine Verluste oder Zugewinne von Chromosomenmaterial, sogenannte Mikrodeletionen und Mikroduplikationen, zu detektieren.

Bei entsprechender Indikation kann eine vorgeburtliche Microarray-Diagnostik aus fetalen Zellen des Fruchtwassers oder Chorionzotten durchgeführt werden. Auch bei unauffälligem Ultraschall (erhöhtes Sicherheitsbedürfnis) kann die Untersuchung in etwa 1% relevante Befunde aufdecken.

Bei dieser Pränataluntersuchung handelt es sich bislang um eine individuelle Gesundheitsleistung (IGeL). Genetische Erkrankungsbilder, die durch Defekt eines einzelnen Gens (Einzelbasen-Mutationen) verursacht werden lassen sich mittels eines Array jedoch nicht erfassen, hierzu ist eine weiterführende Untersuchung mittels NGS/Sequenzierung erforderlich.

Eine Chromosomen-Microarray-Analyse (CMA) untersucht die Chromosomen wesentlich genauer als eine lichtmikroskopische Chromosomenanalyse. Damit können auch sehr kleine unbalancierte Chromosomenveränderungen festgestellt werden. Diese Untersuchung wird aus DNA des Kindes durchgeführt.

Vorteile der CMA

  • Hochauflösende Darstellung des fetalen Karyotyps
  • Auflösung bis zu tausendmal höher als mit lichtmikroskopischer Analyse
  • Erkennen von quantitativen Veränderungen einzelner Gene

Indikationen für eine CMA

  • Auffälliges Ersttrimester-Screening
  • Auffälliger fetaler Ultraschall
  • Abklärung unklarer Chromosomenbefunde beim Fet (z. B. Marker)
  • Auffällige Familienanamnese mit lichtmikroskopisch nicht darstellbarer Veränderung
  • Wunsch der werdenden Mutter / Eltern

Grenzen der CMA

Trotz ihrer wesentlich besseren Aussagekraft können auch durch die pränatale CMA nicht alle Ursachen genetischer Erkrankungen erfasst werden. So lässt sich keine Aussage über genetisch bedingte Erkrankungen treffen, welche durch eine Sequenzveränderung einzelner Gene verursacht werden. Bei entsprechendem Verdacht aus den Untersuchungsbefunden oder aus der Familiengeschichte ist dann eine weiterführende molekulargenetische Untersuchung notwendig.

Zudem ist nicht bei jeder Abweichung eine konkrete Einschätzung zu deren Bedeutung möglich.

Eine Chromosomenanalyse oder Karyotypisierung gibt Aufschluss über den Chromosomensatz (Karyotyp) des ungeborenen Kindes. Bei Mädchen und Jungen liegen 46 Chromosomen vor, beide unterscheiden sich nur in den Geschlechtschromosomen (zwei X-Chromosomen bei Mädchen, ein X- und ein Y-Chromosom bei Jungen).

Abweichungen vom normalen Chromosomensatz

  • Zahlenmäßige Abweichungen werden als numerische Aneuploidien bezeichnet. Die bekannteste ist die Trisomie 21, Ursache des Down-Syndroms. Weitere pränatal nachzuweisende Aneuploidien sind z. B. die Trisomie 13 (Pätau-Syndrom), die Trisomie 18 (Edwards-Syndrom), der Karyotyp 45,X (Ullrich-Turner-Syndrom) und der  Karyotyp 47,XXY (Klinefelter-Syndrom).
  • Strukturelle Veränderungen betreffen Teile von Chromosomen, die entweder fehlen können, zu viel oder an  anderen chromosomalen Stellen vorliegen können. Man spricht dann von einer Deletion, Duplikation, Translokation, Inversion und Insertion. Liegt eine Deletion oder eine Duplikation vor, spricht man von einem unbalancierten Chromosomensatz.  Bei einer balancierten Chromosomenveränderung gehen keine  Chromosomen stücke verloren.

Indikationen für eine pränatale Chromosomenanalyse

  • auffälliges Ersttrimester-Screening
  • auffällige Ultraschalluntersuchung
  • auffälliger NIPT
  • erhöhtes mütterliches Alter
  • auffällige Familienanamnese
  • familiär bekannte Mutationen mit hohem Wiederholungsrisiko,
  • Ausschluss Keimzellmosaik nach auffälliger Schwangerschaft oder bei auffälligem Kind der Eltern, nach PKD/PID
  • vorangegangene Schwangerschaften mit Chromosomenveränderung

 

Eine Chromosomenanalyse oder Karyotypisierung gibt Aufschluss über den Chromosomensatz (Karyotyp) des ungeborenen Kindes. Bei Mädchen und Jungen liegen 46 Chromosomen vor, beide unterscheiden sich nur in den Geschlechtschromosomen (zwei X-Chromosomen bei Mädchen, ein X- und ein Y-Chromosom bei Jungen).

Abweichungen vom normalen Chromosomensatz

  • Zahlenmäßige Abweichungen werden als numerische Aneuploidien bezeichnet. Die bekannteste ist die Trisomie 21, Ursache des Down-Syndroms. Weitere pränatal nachzuweisende Aneuploidien sind z. B. die Trisomie 13 (Pätau-Syndrom), die Trisomie 18 (Edwards-Syndrom), der Karyotyp 45,X (Ullrich-Turner-Syndrom) und der Karyotyp 47,XXY (Klinefelter-Syndrom).
  • Strukturelle Veränderungen betreffen Teile von Chromosomen, die entweder fehlen können, zu viel oder an anderen chromosomalen Stellen vorliegen können. Man spricht dann von einer Deletion, Duplikation, Translokation, Inversion und Insertion.

Liegt eine Deletion oder eine Duplikation vor, spricht man von einem unbalancierten Chromosomensatz. Bei einer balancierten Chromosomenveränderung gehen keine Chromosomenstücke verloren.

Indikationen für eine pränatale Chromosomenanalyse sind

  • auffälliges Ersttrimester-Screening,
  • auffällige Ultraschalluntersuchung,
  • auffälliger NIPT,
  • erhöhtes mütterliches Alter,
  • auffällige Familienanamnese sowie
  • vorangegangene Schwangerschaften mit Chromosomenveränderung.

Für die Untersuchung der Anzahl der Chromosomen 13, 18, 21 X und Y in fetalen Fruchtwasserzellen stehen zwei Analyseverfahren zur Verfügung: eine molekulargenetische Methode aus DNA (qPCR) und eine molekularzytogenetische Methode (Fluoreszenz-in situ Hybridisierung, FISH) an Zellkernen fetaler Fruchtwasserzellen. Beide Untersuchungen werden als „Pränataler Aneuploidie-Schnelltest“ bezeichnet.

Mit der FISH werden definierte Bereiche der Chromosomen 13, 18, 21, X und Y über Fluorochrom-markierte Sonden markiert, die dann im Fluoreszenzmikroskop gezählt werden können. Die quantitative Polymerasekettenreaktion (qPCR) ist eine molekulargenetische Methode mit der die Anzahl dieser Chromosomen bestimmt werden kann.

Die Anzahl aller anderen, wesentlich selteneren numerischen Chromosomenaberrationen wird mit der Karyotypisierung der Fruchtwasserzellkultur ermittelt im Rahmen derer auch die strukturelle Analyse der Chromosomen erfolgt.

Genetische Untersuchungen können aus verschiedenen Geweben durchgeführt werden:

  • Choriozottenbiopsie
    • Eine Chorionzottenbiopsie ist eine Untersuchung der Zellen der frühen Plazenta und wird in der Regel in der 12./13. Schwangerschaftswoche vorgenommen.
  • Fruchtwasserpunktion (Amniozentese)
    • Die Untersuchung kindlicher Zellen aus dem Fruchtwasser erfolgt ab der 14.-15. Schwangerschaftswoche.
  • Nabelschnurpunktion
    • Durch Punktion der Nabelschnur kann kindliches Blut erhalten werden, aus dem eine Chromosomenuntersuchung durchgeführt werden kann. Dies ist nur in wenigen Fällen sinnvoll, wenn zum Beispiel vorgehende Untersuchungen kein eindeutiges Ergebnis erbracht haben.
  • Plazentapunktion
    • Die Plazentapunktion kann im Gegensatz zur Chorionzottenbiopsie zu einem späteren Zeitpunkt in der Schwangerschaft durchgeführt werden.

Durch Gewinnung der Zellen kann neben der Untersuchung der Chromosomen auch eine Untersuchung der Gene im Rahmen einer Pränataldiagnostik erfolgen.

Magenkarzinome im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome

Ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome besteht auch im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome. Insbesonde-reisthierdiehäufigsteFormvonerblichemDarmkrebs (das so genannte HNPCC/Lynch-Syndrom) zu nennen, bei dem die Träger einer ursächlichen genetischen Veränderungen ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs, aber auch für Tumoren in der Gebärmutter, den Eierstöcken, dem Magen, dem Dünndarm, der Bauchspeicheldrüse, den ableitenden Harnwegen und für bestimmte Hauttumoren tragen. Auch bei verschiedenen gastrointestinalen Polyposis-Syndromen ist ein erhöhtes Magenkarzinomrisiko beschrieben.

Dies sind vor allem die Familiäre Adenomatöse Polyposis und das verwandte GAPPS (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach), die durch Mutationen im APC-Gen verursacht werden, sowie die Juvenile Polyposis (SMAD4- und BMPR1A- Gen) und das Peutz-Jeghers-Syndrom (STK11-Gen). Sehr selten liegt auch ein Li-Fraumeni-Syndrom zugrunde, das mit einem erhöhten Risiko für eine Vielzahl von Tumoren einhergeht.

Familiäres Magenkarzinom

Klinik

In vielen Familien, in denen eine Häufung von Magenkarzinomen eine erbliche Ursache vermuten lässt, kann derzeit keine genetische Veränderung nachgewiesen werden. Es ist denkbar, dass in diesen Familien Varianten in bislang nicht bekannten Risikogenen für das familiäre Auftreten von Magenkarzinomen verantwortlich sind. Der Nachweis eines erblichen Tumorsyndroms bei einem Patienten hat weitreichende Konsequenzen für seine weitere klinische Betreuung. Dies gilt zum einen für die Wahl des operativen Verfahrens, bei dem das hohe Risiko für Zweitkarzinome berücksichtigt werden muss. Zum anderen benötigen auch gesunde Träger einer pathogenen CDH1-Mutation lebenslang eine intensivierte Vorsorge bezüglich Magenkarzinomen, bei Frauen zusätzlich bezüglich Mammakarzinomen. 

Genetik

Um eine sinnvolle Früherkennung zu gewährleisten sind engmaschige Biopsien der Magen- wand notwendig, da diffuse Magenkarzinome im Frühstadium häufig innerhalb der Magenwand wachsen und endoskopisch nicht zu erkennen sind. Lange wurde von Experten-Netzwerken die prophylaktische Gastrektomie bei gesicherten Mutationsträgern als sinnvollste Maßnahme emp- fohlen. Inzwischen wird diese Empfehlung aufgrund der häufig begleitenden Einschränkung derLebensqualität jedoch wieder vorsichtiger ausgesprochen. (1)

Quellen:
(1.) van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, Guilford P, Huntsman D, Hoogerbrugge N, u.a.Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet. Juni 2015;52(6):361–74.

Klinik

Beim Hereditären Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom besteht neben der Neigung zu Paragangliomen ein erhöhtes Risiko für Phäochromozytome. 

Paragangliome und Phäochromozytome treten z. B. auch bei Patienten mit Von-Hippel-Lindau-Syndrom (Mutationen im VHL-Gen) oder Neurofi- bromatose Typ 1 (Mutationen im NF1-Gen) auf.

Genetik

Bei 20 – 70 % der familiären Fälle werden Mutationen in den Genen SDHD, SDHB oder SDHC nachgewiesen. Seltener werden Mutationen in den Genen SDHAF2, SDHA, MAX und TMEM127 gefunden. Für weitere Gene (z. B. KIF1B und EGLN1) ist ein Zusammenhang bisher nicht gesichert.

Weitere Formen

Endokrine Tumore sind u. a. auch im Rahmen folgender weiterer Erkrankungen beschrieben: Tumore der Nebennierenrinde (adrenokortikale Karzinome) beim Li-Fraumeni-Syndrom (TP53-Mutationen), Hyperparathyreoidismus bei Mutationen in den Genen CASR oder CDC73, Hypophy- sentumore bei Mutationen in den Genen AIP oder PRKAR1A.

 

Handlungsempfehlungen

Aufgrund des erhöhten Tumorrisikos vieler der o. g. Erkrankungen werden für Mutationsträger teilweise spezielle Früherkennungsuntersuchungen und ggf. prophylaktische Operationen empfohlen.

Quellen: Ferreira et al. Cancer Manag Res. 2013 May 8;5:57-66, Khatami and Tavangar Biomark Insights 2018 Jul 2;13, Martucci and Pacak Curr Probl Cancer. 2014 Jan-Feb;38(1), Norton et al. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Oct;24(4) Thakker et al. Clinical Practice. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(9):2990-3011, Gene- Reviews, OMIM

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Veranstaltung

Webinar: Gen. Diagnostik (Teil 1)

Genetische Diagnostik: Was kann was? (Teil 1)
Webinar am 22.09.2021

Webinar am MGZ - Medizinisch Genetischen Zentrum

Datum/Uhrzeit22.09.2021, 17:30–18:30 Uhr
Referentin:Prof. Dr. med. Dipl.-Chem. Elke Holinski-Feder , MGZ München
Art der Veranstaltung:Online-Fortbildung
Kosten:Die Veranstaltung ist kostenfrei
Zertifizierung:1 CME-Punkt wird beantragt

Hier gelangen Sie zur Anmeldung.

Magenkarzinome im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome

Ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome besteht auch im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome. Insbesonde-reisthierdiehäufigsteFormvonerblichemDarmkrebs (das so genannte HNPCC/Lynch-Syndrom) zu nennen, bei dem die Träger einer ursächlichen genetischen Veränderungen ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs, aber auch für Tumoren in der Gebärmutter, den Eierstöcken, dem Magen, dem Dünndarm, der Bauchspeicheldrüse, den ableitenden Harnwegen und für bestimmte Hauttumoren tragen. Auch bei verschiedenen gastrointestinalen Polyposis-Syndromen ist ein erhöhtes Magenkarzinomrisiko beschrieben.

Dies sind vor allem die Familiäre Adenomatöse Polyposis und das verwandte GAPPS (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach), die durch Mutationen im APC-Gen verursacht werden, sowie die Juvenile Polyposis (SMAD4- und BMPR1A- Gen) und das Peutz-Jeghers-Syndrom (STK11-Gen). Sehr selten liegt auch ein Li-Fraumeni-Syndrom zugrunde, das mit einem erhöhten Risiko für eine Vielzahl von Tumoren einhergeht.

Familiäres Magenkarzinom

Klinik

In vielen Familien, in denen eine Häufung von Magenkarzinomen eine erbliche Ursache vermuten lässt, kann derzeit keine genetische Veränderung nachgewiesen werden. Es ist denkbar, dass in diesen Familien Varianten in bislang nicht bekannten Risikogenen für das familiäre Auftreten von Magenkarzinomen verantwortlich sind. Der Nachweis eines erblichen Tumorsyndroms bei einem Patienten hat weitreichende Konsequenzen für seine weitere klinische Betreuung. Dies gilt zum einen für die Wahl des operativen Verfahrens, bei dem das hohe Risiko für Zweitkarzinome berücksichtigt werden muss. Zum anderen benötigen auch gesunde Träger einer pathogenen CDH1-Mutation lebenslang eine intensivierte Vorsorge bezüglich Magenkarzinomen, bei Frauen zusätzlich bezüglich Mammakarzinomen. 

Genetik

Um eine sinnvolle Früherkennung zu gewährleisten sind engmaschige Biopsien der Magen- wand notwendig, da diffuse Magenkarzinome im Frühstadium häufig innerhalb der Magenwand wachsen und endoskopisch nicht zu erkennen sind. Lange wurde von Experten-Netzwerken die prophylaktische Gastrektomie bei gesicherten Mutationsträgern als sinnvollste Maßnahme emp- fohlen. Inzwischen wird diese Empfehlung aufgrund der häufig begleitenden Einschränkung derLebensqualität jedoch wieder vorsichtiger ausgesprochen. (1)

Quellen:
(1.) van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, Guilford P, Huntsman D, Hoogerbrugge N, u.a.Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet. Juni 2015;52(6):361–74.

Klinik

Beim Hereditären Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom besteht neben der Neigung zu Paragangliomen ein erhöhtes Risiko für Phäochromozytome. 

Paragangliome und Phäochromozytome treten z. B. auch bei Patienten mit Von-Hippel-Lindau-Syndrom (Mutationen im VHL-Gen) oder Neurofi- bromatose Typ 1 (Mutationen im NF1-Gen) auf.

Genetik

Bei 20 – 70 % der familiären Fälle werden Mutationen in den Genen SDHD, SDHB oder SDHC nachgewiesen. Seltener werden Mutationen in den Genen SDHAF2, SDHA, MAX und TMEM127 gefunden. Für weitere Gene (z. B. KIF1B und EGLN1) ist ein Zusammenhang bisher nicht gesichert.

Weitere Formen

Endokrine Tumore sind u. a. auch im Rahmen folgender weiterer Erkrankungen beschrieben: Tumore der Nebennierenrinde (adrenokortikale Karzinome) beim Li-Fraumeni-Syndrom (TP53-Mutationen), Hyperparathyreoidismus bei Mutationen in den Genen CASR oder CDC73, Hypophy- sentumore bei Mutationen in den Genen AIP oder PRKAR1A.

 

Handlungsempfehlungen

Aufgrund des erhöhten Tumorrisikos vieler der o. g. Erkrankungen werden für Mutationsträger teilweise spezielle Früherkennungsuntersuchungen und ggf. prophylaktische Operationen empfohlen.

Quellen: Ferreira et al. Cancer Manag Res. 2013 May 8;5:57-66, Khatami and Tavangar Biomark Insights 2018 Jul 2;13, Martucci and Pacak Curr Probl Cancer. 2014 Jan-Feb;38(1), Norton et al. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Oct;24(4) Thakker et al. Clinical Practice. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(9):2990-3011, Gene- Reviews, OMIM

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NIPT & Ersttrimersterscreening

NIPT & Ersttrimesterscreening

Nicht-Invasiver Pränatataltest (NIPT)

Mit sogenannten Nicht-invasiven pränatalen Tests (NIPT) kann aus dem Blut der schwangeren Frau ab der 10. Schwangerschaftswoche eine Untersuchung auf ausgewählte genetische Veränderungen des ungeborenen Kindes erfolgen. Dabei werden bestimmte Abschnitte von Erbsubstanz (DNA) analysiert, die vom kindlichen Anteil des Mutterkuchens in das Blut der Schwangeren übergegangen sind. Die Analyse bezieht sich meist auf die häufigsten Chromosomenstörungen (zahlenmäßige Abweichungen der Chromosomen 13, 18, 21, X und Y). Die Untersuchung kann erwogen werden, wenn eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für eine chromosomale Erkrankung des zu erwartenden Kindes besteht, z. B. bei höherem Alter der Schwangeren, bei Auffälligkeiten im Ultraschall oder im Ersttrimester-Screening oder wenn bereits eine Schwangerschaft beispielsweise mit einer fetalen Trisomie 21 aufgetreten ist. Da eine Chromosomenstörung prinzipiell aber in jeder Schwangerschaft auftreten kann, entscheiden sich einige Schwangere auch dann für diese Untersuchung, wenn keine erhöhte Wahrscheinlichkeit, sondern lediglich das allgemeine Basisrisiko besteht.

Zudem kann das Geschlecht des Kindes bestimmt werden. Dies kann von medizinischer Bedeutung sein, wenn die Schwangere Überträgerin einer geschlechtsgebundenen Erkrankung ist.

In zunehmendem Maße ist auch die Abklärung weiterer genetischer Erkrankungen möglich. Dies betrifft z. B. seltenere Chromosomenstörungen, Mikrodeletionssyndrome und perspektivisch auch Gen-Analysen. Eine Untersuchung in diesen speziellen Fragestellungen sollte nach fachkompetenter Beratung durch einen Humangenetiker angefordert werden.

Einschränkend ist zu berücksichtigen, dass es sich bei allen NIPT-Verfahren um eine statistische Auswertung handelt, bei denen die Chromosomen nicht direkt dargestellt werden können. Die Ergebnisse stimmen mit hoher Wahrscheinlichkeit mit der Chromosomen­konstellation bei dem ungeborenen Kind überein. Dennoch sind sowohl falsch-positive als auch falsch-negative Ergebnisse möglich. Wir hoch die Rate einer Falschaussage ist, hängt von verschiedenen Faktoren ab und sollte individuell im Rahmen einer genetischen Beratung besprochen werden. Bei einem auffälligen Ergebnis sollte zur Bestätigung eine invasive Diagnostik (z. B. Fruchtwasseruntersuchung) erwogen werden.

Anzumerken ist, dass chromosomale Mosaike, Polyploidien, Strukturabweichungen oder Veränderungen nicht beurteilter Chromosomen nicht erkannt und dass nicht-chromosomal bedingte Erkrankungen (z. B. Stoffwechseldefekte) mit dieser Untersuchung aktuell nicht erfasst werden können.

Die nicht-invasive Pränataltestung (NIPT) stellt ein vorgeburtliches Testverfahren dar, welches durch eine Analyse von freizirkulierender, zellfreier DNA (cfDNA; engl. cell free DNA) aus einer mütterlichen Blutprobe genetische Eigenschaften des Feten ableiten kann. Initial wurde die NIPT entwickelt, um eine Trisomie 21 ohne eingriffsbedingtes Risiko einer Amniozentese (Fruchtwasserpunktion) detektieren zu können. Dabei nutzte man die Beobachtung, dass ein Fetus mit einer Trisomie 21 mehr Chromosom 21 spezifische cfDNA-Fragmente zur gesamten zellfreien DNA beisteuert als ein Fetus ohne Trisomie 21. Jedoch sind diese quantitativen Unterschiede so klein und so variabel, dass man sie nur mit hochauflösenden Verfahren wie z. B. Next Generation Sequencing (NGS) entdecken kann. So lassen sich ca. 1,5 % aller zellfreien DNA-Fragmente auf das Chromosom 21 bei einem nicht-trisomen Feten zurückführen. Bei einem Feten mit einer Trisomie 21 hingegen liegen 1,575 % dieser Chromosom 21 spezifischen Fragmente vor. Es ist daher notwendig, diese Differenz von 0,075 % mit molekulargenetischen und bioinformatischen Methoden von ubiquitären Artefakten und Variationen zu unterscheiden.

Für eine verlässliche Detektion einer Trisomie 21 im Rahmen einer NIPT muss ein Mengenunterschied der cfDNA von Chromosom 21 von 0,075% sicher erfasst werden können.

Die NIPT stellt kein diagnostisches Verfahren dar, sondern gilt als Testverfahren mit hoher Sensitivität und Spezifität. Trotzdem sind falsch-positive und falsch-negative Befunde möglich. Dies resultiert u. a. aus dem plazentaren Ursprung der cfDNA. Die genetische Konstitution der Plazenta wird annäherungsweise für die genetische Konstitution des Feten verwendet. In der Plazenta können jedoch genetische Mosaike vorkommen (zwei oder mehrere Zelllinien mit unterschiedlicher genetischer Ausstattung), welche nicht repräsentativ für den Feten an sich sind. Aufgrund der möglichen Konsequenzen wird bei einem auffälligen NIPT-Befund empfohlen, dass NIPT-Ergebnis mittels Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie zu bestätigen.

Verfahrenstechnisch beginnt eine NIPT mit der Separation von Blutplasma von seinen korpuskulären Bestandteilen. Die in dem Blutplasma befindliche cfDNA wird aufgereinigt und anschließend je nach Testanbieter mit unterschiedlichen Verfahren analysiert. Bei einem gesamt-genomischen NIPT-Verfahren wird die komplette cfDNA unselektiert in eine Sequenzierbibliothek überführt, die dann prinzipiell auf genomweite Fragestellungen hin untersucht werden kann. Bei anreicherungsbasierten NIPT-Verfahren hingegen werden zielgerichtet einzelne genetische Loci angereichert, z. B. Loci von Chromosom 21, welche dann fokussiert, z. B. auf das Vorhandensein einer Trisomie 21 ausgewertet werden.

Die cfDNA aus dem mütterlichen Blut beinhaltet neben den Fragmenten plazentaren Ursprungs auch mütterliche cfDNA-Fragmente (Verhältnis ca. 1:10 ab der 10. Schwangerschaftswoche). Mit zunehmender Schwangerschaftswoche und dem damit einhergehenden Wachstum der Plazenta steigt der Anteil an der sog. fetalen (bzw. plazentaren) Fraktion kontinuierlich an. Qualitativ unterscheiden sich die mütterlichen (maternalen) Fragmente von plazentaren Fragmenten hinsichtlich ihrer Fragmentlänge: maternale Fragmente sind durchschnittlich um in etwa 20 Basenpaare länger als die plazentaren Gegenstücke.

Der prinzipielle Ablauf einer NGS basierten NIPT

Neben den klassischen Trisomien 21, 18 und 13 können auch Fehlverteilungen der Geschlechtschromosomen wie ein Klinefelter (XXY), Turner (X0), Triple X (XXX) und XYY Syndrom  im Rahmen einer NIPT festgestellt werden. Der Testumfang hat Erweiterungspotential. So kann man mittlerweile auch auf seltene autosomale Aneuploidien wie z. B. Trisomie 16, spezielle Mikrodeletionen wie die DiGeorge Mikrodeletion (Deletionsgröße ca. 2,5 Megabasen) oder Deletionen und Duplikationen ab einer bestimmten Größe (z. B. größer 7 Megabasen) testen. Auch Mutationen, welche schwerwiegende Einzelgenerkrankungen beim Feten verursachen, können mittlerweile aus einer mütterlichen Blutprobe detektiert werden. Wie medizinisch sinnvoll diese einzelnen Testoptionen sind, ist individuell vor dem Hintergrund der Aussagekraft des Befundes abzuwägen. Im Rahmen einer genetischen Beratung vor und ggf. nach Durchführung einer NIPT gilt es somit, das Patienten-spezifische a priori Risiko zu erfassen und alle medizinisch indizierten Untersuchungsoptionen ergebnisoffen mit Schwangeren zu besprechen.

Erst-Trimester Screening (ETS)

Das Ersttrimester-Screening wird zwischen der 11+0 und 13+6 Schwangerschaftswoche durchgeführt. Bereits in dieser Phase können schwere Fehlbildungen der Organe oder des Skeletts durch eine Ultraschalluntersuchung (frühe Feindiagnostik) zum Teil erkannt werden. Die gezielte Ultraschallmessung der Nackentransparenz (NT) ist ein wichtiger Bestandteil der mittels eines Computerprogramms berechneten individuellen Wahrscheinlichkeiten für Chromosomenstörungen, insbesondere die Trisomie 21, 18 oder 13. In Kombination mit zusätzlichen Parametern (mütterliches Alter, Schwangerschafts-Hormone PAPPA und ß-HCG im mütterlichen Blut, Ultraschallmarker) kann die Erkennungsrate höher ausfallen. Ein erhöhter NT-Wert ist keine eigene Erkrankung, kann aber hinweisend auf eine Chromosomenstörung oder genetische Erkrankung sein. Das Erst-Trimester-Screening kann als Entscheidungshilfe für weiterführende Untersuchungen (NIPT, diagnostische Punktion) herangezogen werden, eine Diagnose wird hierdurch nicht gestellt. Grundsätzlich gilt, dass das Risiko für Chromosomenstörungen mit dem Lebensalter der Schwangeren ansteigt. Insofern ist das Erst-Trimester-Screening besonders sinnvoll ab dem 35. Lebensjahr, aber auch nach Auffälligkeiten in einer vorhergehenden Schwangerschaft oder in der Familie.

Magenkarzinome im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome

Ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome besteht auch im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome. Insbesonde-reisthierdiehäufigsteFormvonerblichemDarmkrebs (das so genannte HNPCC/Lynch-Syndrom) zu nennen, bei dem die Träger einer ursächlichen genetischen Veränderungen ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs, aber auch für Tumoren in der Gebärmutter, den Eierstöcken, dem Magen, dem Dünndarm, der Bauchspeicheldrüse, den ableitenden Harnwegen und für bestimmte Hauttumoren tragen. Auch bei verschiedenen gastrointestinalen Polyposis-Syndromen ist ein erhöhtes Magenkarzinomrisiko beschrieben.

Dies sind vor allem die Familiäre Adenomatöse Polyposis und das verwandte GAPPS (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach), die durch Mutationen im APC-Gen verursacht werden, sowie die Juvenile Polyposis (SMAD4- und BMPR1A- Gen) und das Peutz-Jeghers-Syndrom (STK11-Gen). Sehr selten liegt auch ein Li-Fraumeni-Syndrom zugrunde, das mit einem erhöhten Risiko für eine Vielzahl von Tumoren einhergeht.

Familiäres Magenkarzinom

Klinik

In vielen Familien, in denen eine Häufung von Magenkarzinomen eine erbliche Ursache vermuten lässt, kann derzeit keine genetische Veränderung nachgewiesen werden. Es ist denkbar, dass in diesen Familien Varianten in bislang nicht bekannten Risikogenen für das familiäre Auftreten von Magenkarzinomen verantwortlich sind. Der Nachweis eines erblichen Tumorsyndroms bei einem Patienten hat weitreichende Konsequenzen für seine weitere klinische Betreuung. Dies gilt zum einen für die Wahl des operativen Verfahrens, bei dem das hohe Risiko für Zweitkarzinome berücksichtigt werden muss. Zum anderen benötigen auch gesunde Träger einer pathogenen CDH1-Mutation lebenslang eine intensivierte Vorsorge bezüglich Magenkarzinomen, bei Frauen zusätzlich bezüglich Mammakarzinomen. 

Genetik

Um eine sinnvolle Früherkennung zu gewährleisten sind engmaschige Biopsien der Magen- wand notwendig, da diffuse Magenkarzinome im Frühstadium häufig innerhalb der Magenwand wachsen und endoskopisch nicht zu erkennen sind. Lange wurde von Experten-Netzwerken die prophylaktische Gastrektomie bei gesicherten Mutationsträgern als sinnvollste Maßnahme emp- fohlen. Inzwischen wird diese Empfehlung aufgrund der häufig begleitenden Einschränkung derLebensqualität jedoch wieder vorsichtiger ausgesprochen. (1)

Quellen:
(1.) van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, Guilford P, Huntsman D, Hoogerbrugge N, u.a.Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet. Juni 2015;52(6):361–74.

Klinik

Beim Hereditären Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom besteht neben der Neigung zu Paragangliomen ein erhöhtes Risiko für Phäochromozytome. 

Paragangliome und Phäochromozytome treten z. B. auch bei Patienten mit Von-Hippel-Lindau-Syndrom (Mutationen im VHL-Gen) oder Neurofi- bromatose Typ 1 (Mutationen im NF1-Gen) auf.

Genetik

Bei 20 – 70 % der familiären Fälle werden Mutationen in den Genen SDHD, SDHB oder SDHC nachgewiesen. Seltener werden Mutationen in den Genen SDHAF2, SDHA, MAX und TMEM127 gefunden. Für weitere Gene (z. B. KIF1B und EGLN1) ist ein Zusammenhang bisher nicht gesichert.

Weitere Formen

Endokrine Tumore sind u. a. auch im Rahmen folgender weiterer Erkrankungen beschrieben: Tumore der Nebennierenrinde (adrenokortikale Karzinome) beim Li-Fraumeni-Syndrom (TP53-Mutationen), Hyperparathyreoidismus bei Mutationen in den Genen CASR oder CDC73, Hypophy- sentumore bei Mutationen in den Genen AIP oder PRKAR1A.

 

Handlungsempfehlungen

Aufgrund des erhöhten Tumorrisikos vieler der o. g. Erkrankungen werden für Mutationsträger teilweise spezielle Früherkennungsuntersuchungen und ggf. prophylaktische Operationen empfohlen.

Quellen: Ferreira et al. Cancer Manag Res. 2013 May 8;5:57-66, Khatami and Tavangar Biomark Insights 2018 Jul 2;13, Martucci and Pacak Curr Probl Cancer. 2014 Jan-Feb;38(1), Norton et al. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Oct;24(4) Thakker et al. Clinical Practice. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(9):2990-3011, Gene- Reviews, OMIM

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Fachinformationen

Pränataldiagnostik: Einführung

PRÄNATALDIAGNOSTIK:
EINFÜHRUNG

Die Pränataldiagnostik (PND) umfasst alle vorgeburtlichen Untersuchungen, die gesundheitsrelevante Informationen der Schwangeren und des Feten erfassen. Sie zielt damit auf eine medizinische Begleitung von Schwangerschaft und Geburt, die Risiken für das zu erwartende Kind und die werdende Mutter früh erkennt und soweit wie möglich minimiert. Dabei können sowohl invasive als auch nicht-invasive Verfahren zum Einsatz kommen, welche unterschiedlichen medizinischen Fragestellungen beantworten. Ein klassisches, nicht-invasives Verfahren stellt die Ultraschalluntersuchung dar, welche ab einer bestimmten Größe des Feten morphologische Auffälligkeiten wie z. B. eine erhöhte Nackentransparenz darstellen kann. Hingegen folgt bei einer invasiven Fruchtwasserpunktion oder Chorionzottenbiopsie eine genetische Untersuchung des Feten oder seiner Plazenta, welche z. B. eine Trisomie oder eine Mikrodeletion anzeigen kann. Eingebettet werden muss jede genetische pränataldiagnostische Untersuchung in eine genetische Beratung sowohl vor als auch nach Erhalt des Untersuchungsergebnisses. Dies ist so im Gendiagnostikgesetz definiert.

Pränataldiagnistik_Einführung_Abb-1
Eine Auswahl an Schwerpunkten in der Pränataldiagnostik. Sie beinhalten medizinische und auch diagnostische Aspekte. Ziel der Pränataldiagnostik ist es, die genannten Untersuchungsmethoden bei Patienten mit entsprechender Risikokonstellation in einer sinnvollen, bedarfsangepassten Reihenfolge anzuwenden.

Die klassischen Indikationen für eine Pränataldiagnostik stellen neben detektierten Fehlbildungen und vorab bekannten genetischen Aberrationen auch das mütterliche Altersrisiko dar. Die damit einhergehende erhöhte Wahrscheinlichkeit für zahlenmäßige Fehlverteilungen der Chromosomen rechtfertigt(e) in der Vergangenheit die Durchführung einer diagnostischen Punktion des Fruchtwassers oder der Chorionzotten (Amniozentese bzw. Chorionzottenbiopsie). Das Risiko dieser Eingriffe für eine Fehlgeburt liegt heute bei unter 1 zu 1000 (0.1%). Die Einführung neuerer Untersuchungsmethoden, wie hochauflösende Ultraschallverfahren, nicht-invasive Pränataltestung (NIPT) sowie Mikroarray- und Gen-Analysen machen die Entscheidungen für eine Pränataldiagnostik zunehmend komplexer, indem sie die Auswahl an Untersuchungsoptionen und die Bandbreite der erfassbaren Aberrationen um ein Vielfaches erhöhen. Hier gilt es für jedes einzelne Elternpaar, individuell und bedarfsangepasst einen diagnostischen Algorithmus zu entwickeln und die mit der Diagnose-Findung möglichen Unsicherheiten und Ängste der werdenden Eltern durch kompetente genetische Beratung bestmöglich zu minimieren.

Genetische Beratung

Bereits die Möglichkeit einer vorgeburtlichen Diagnostik kann werdende Eltern vor schwierige Fragen stellen und verunsichern. Die genetische Beratung vor oder nach einer vorgeburtlichen Diagnostik stellt eine verantwortungsvolle Schnittstelle zwischen behandelnden FrauenarztIn und PränatalmedizinerIn dar. Wir vermitteln Ihnen das Basisrisiko für angeborene Erkrankungen und Fehlbildungen unter Berücksichtigung Ihrer eigenen und familiären Vorgeschichte (Mutterpass). Darauf basierend zeigen wir für Ihre persönliche Situation die Möglichkeiten und Grenzen sowie ggf. mögliche Risiken der vorgeburtlichen Diagnostik auf. In unserer genetischen Beratung können Fragen zu Erkrankungen, Fehlbildungen oder anderen Merkmalen, die mit einer möglichen erblichen Ursache einhergehen, erörtert werden. Unser Ziel ist es, Ihnen unnötige Sorgen und Ängste zu nehmen und Sie als werdende Eltern auf dem Weg zu einer selbstbestimmten Entscheidung zu begleiten.

Basisrisiko

Jedes Elternpaar hat, unabhängig von der spezifischen Situation, die zur Beratung führte, ein sog. Basisrisiko von etwa 5 %, ein Kind mit einer Fehlbildung oder Krankheit zu bekommen. Nur ein Teil dieser Fehlbildungen bzw. Erkrankungen kann mit Hilfe vorgeburtlicher Untersuchungen erkannt werden. Zur Senkung des allgemeinen Fehlbildungsrisikos (insbesondere von Neuralrohrdefekten, z. B. des „offenen Rückens“) wird eine Folsäureeinnahme empfohlen, die bereits vor der Schwangerschaft beginnen sollte.

 

Mutterpass

Genetische Diagnostik beginnt streng genommen mit dem Mutterpass: er erfasst auch die eigene Krankengeschichte der Schwangeren, des Kindsvaters und die ihrer Familien. 

Bei Fragen zur Erblichkeit einer dort genannten Erkrankung oder Bedeutung einer Auffälligkeit könnte eine „Genetische Beratung“ alle Entscheidungen über eine sinnvolle vorgeburtliche Diagnostik vorbereitend klären.

Fehlbildungen

Drei Ultraschalluntersuchungen sind laut Mutterpass Teil der Vorsorge für jede Schwangere: zur Festlegung des Geburtstermins und der Zahl der Fruchtanlagen bzw. Föten sowie zur Verlaufskontrolle der Schwangerschaft. Der Fein-oder Organschall zwischen der 18. und 22. SSW kann das bisherige Wachstum des Kindes überprüfen, Anlage und Entwicklung des Skeletts und der inneren Organe einschließlich der soweit bereits erkennbaren Gehirnstrukturen. Die für das Ersttrimester-Screening erforderliche Ultraschalluntersuchung achtet primär auf eine mögliche Einlagerung von Wasser in den kindlichen Nacken („NT“), die gehäuft bei einem kindlichen Chromosomen- oder Herzfehler gesehen werden. Nicht selten fallen jedoch bereits hier Anomalien auf, die weiter abgeklärt werden können. Eine genetische Beratung soll vor der Punktion von Fruchtwasser oder Chorionzotten die für die Interpretation des Resultats so wichtigen Angaben zur Eigen- und Familienanamnese ergänzen sowie mit den Partnern die möglichen Befunde und ihren Wunsch nach Abklärung vorbesprechen.

Autor: Klinische Kompetenzgruppe Pränatalmedizin

Magenkarzinome im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome

Ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome besteht auch im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome. Insbesonde-reisthierdiehäufigsteFormvonerblichemDarmkrebs (das so genannte HNPCC/Lynch-Syndrom) zu nennen, bei dem die Träger einer ursächlichen genetischen Veränderungen ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs, aber auch für Tumoren in der Gebärmutter, den Eierstöcken, dem Magen, dem Dünndarm, der Bauchspeicheldrüse, den ableitenden Harnwegen und für bestimmte Hauttumoren tragen. Auch bei verschiedenen gastrointestinalen Polyposis-Syndromen ist ein erhöhtes Magenkarzinomrisiko beschrieben.

Dies sind vor allem die Familiäre Adenomatöse Polyposis und das verwandte GAPPS (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach), die durch Mutationen im APC-Gen verursacht werden, sowie die Juvenile Polyposis (SMAD4- und BMPR1A- Gen) und das Peutz-Jeghers-Syndrom (STK11-Gen). Sehr selten liegt auch ein Li-Fraumeni-Syndrom zugrunde, das mit einem erhöhten Risiko für eine Vielzahl von Tumoren einhergeht.

Familiäres Magenkarzinom

Klinik

In vielen Familien, in denen eine Häufung von Magenkarzinomen eine erbliche Ursache vermuten lässt, kann derzeit keine genetische Veränderung nachgewiesen werden. Es ist denkbar, dass in diesen Familien Varianten in bislang nicht bekannten Risikogenen für das familiäre Auftreten von Magenkarzinomen verantwortlich sind. Der Nachweis eines erblichen Tumorsyndroms bei einem Patienten hat weitreichende Konsequenzen für seine weitere klinische Betreuung. Dies gilt zum einen für die Wahl des operativen Verfahrens, bei dem das hohe Risiko für Zweitkarzinome berücksichtigt werden muss. Zum anderen benötigen auch gesunde Träger einer pathogenen CDH1-Mutation lebenslang eine intensivierte Vorsorge bezüglich Magenkarzinomen, bei Frauen zusätzlich bezüglich Mammakarzinomen. 

Genetik

Um eine sinnvolle Früherkennung zu gewährleisten sind engmaschige Biopsien der Magen- wand notwendig, da diffuse Magenkarzinome im Frühstadium häufig innerhalb der Magenwand wachsen und endoskopisch nicht zu erkennen sind. Lange wurde von Experten-Netzwerken die prophylaktische Gastrektomie bei gesicherten Mutationsträgern als sinnvollste Maßnahme emp- fohlen. Inzwischen wird diese Empfehlung aufgrund der häufig begleitenden Einschränkung derLebensqualität jedoch wieder vorsichtiger ausgesprochen. (1)

Quellen:
(1.) van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, Guilford P, Huntsman D, Hoogerbrugge N, u.a.Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet. Juni 2015;52(6):361–74.

Klinik

Beim Hereditären Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom besteht neben der Neigung zu Paragangliomen ein erhöhtes Risiko für Phäochromozytome. 

Paragangliome und Phäochromozytome treten z. B. auch bei Patienten mit Von-Hippel-Lindau-Syndrom (Mutationen im VHL-Gen) oder Neurofi- bromatose Typ 1 (Mutationen im NF1-Gen) auf.

Genetik

Bei 20 – 70 % der familiären Fälle werden Mutationen in den Genen SDHD, SDHB oder SDHC nachgewiesen. Seltener werden Mutationen in den Genen SDHAF2, SDHA, MAX und TMEM127 gefunden. Für weitere Gene (z. B. KIF1B und EGLN1) ist ein Zusammenhang bisher nicht gesichert.

Weitere Formen

Endokrine Tumore sind u. a. auch im Rahmen folgender weiterer Erkrankungen beschrieben: Tumore der Nebennierenrinde (adrenokortikale Karzinome) beim Li-Fraumeni-Syndrom (TP53-Mutationen), Hyperparathyreoidismus bei Mutationen in den Genen CASR oder CDC73, Hypophy- sentumore bei Mutationen in den Genen AIP oder PRKAR1A.

 

Handlungsempfehlungen

Aufgrund des erhöhten Tumorrisikos vieler der o. g. Erkrankungen werden für Mutationsträger teilweise spezielle Früherkennungsuntersuchungen und ggf. prophylaktische Operationen empfohlen.

Quellen: Ferreira et al. Cancer Manag Res. 2013 May 8;5:57-66, Khatami and Tavangar Biomark Insights 2018 Jul 2;13, Martucci and Pacak Curr Probl Cancer. 2014 Jan-Feb;38(1), Norton et al. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Oct;24(4) Thakker et al. Clinical Practice. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(9):2990-3011, Gene- Reviews, OMIM