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Erbliches Pankreaskarzinom

ERBLICHE PANKREASKARZINOME

Etwa 20.000 Personen erkranken in Deutschland jährlich an einem Pankreaskarzinom, das Lebenszeitrisiko liegt bei 1,7 %.  Patienten mit einem erblichen Tumorprädispositionssyndrom können ein deutlich höheres Lebenszeitrisiko tragen. Aktuell kann bei etwa 10 % der Pankreaskarzinom-Patienten eine angeborene genetische Veränderung in einem Tumorprädispositionsgen als Ursache identifiziert werden. (1) Diese Erkrankungen werden in der Regel autosomal-dominant vererbt, so dass Geschwister und Kinder die ursächliche genetische Veränderung zu 50 % ebenfalls tragen.

Insbesondere sind hierbei Mutationen in Genen der DNA-Doppel-strang-Reparatur zu nennen. Hierzu gehören die Gene BRCA1, BRCA2, ATM und PALB2 bzw. im EPCAM-Gen, die in erster Linie mit einem erhöhten Risiko für Brustkrebs und ggf. Eierstockkrebs assoziiert sind.

Auch bei Mutationen in den DNA-Mismatch-Reparatur-Genen MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 bzw. im EPCAM-Gen, welche für das HNPCC/Lynch-Syndrom (die häufigste Form von erblichem Darmkrebs) ursächlich sind, besteht ein erhöhtes Risiko für Pankreaskarzinome. Zusätzlich sind Pankreaskarziome Teil des Spektrums weiterer Tumorsyndrome, wie des Peutz-Jeghers-Syndroms (STK11-Gen) oder des Familiären atypischen multiplen Muttermal- und  Melanom (FAMMM)-Syndroms (CDKN2A-Gen).

Ein erhöhtes Risiko für Pankreaskarzinome besteht auch bei Patienten mit einer chronischen Pankreatitis, die ebenfalls erblich bedingt sein kann. Durch genetische Veränderungen (vor allem in den Genen PRSS1, SPINK1 und CFTR) werden Pankreasenzyme im Pankreasorgan aktiviert, was zu einer chronischen Entzündung führt und über die Jahre ein erhöhtes Pankreaskarzinomrisiko bedeutet.

Längst nicht in allen Familien mit einer familiären Häufung von Pankreaskarzinomen kann derzeit eine genetische Ursache identifiziert werden, so dass es wahrscheinlich weitere, bislang nicht identifizierte Risikogene gibt.

Im Vergleich zu anderen erblichen Tumorerkrankungen findet sich bei Patienten mit einem erblichen Pankreaskarzinom deutlich seltener ein auffällig junges Erkrankungsalter oder eine Häufung von Pankreaskarzinomen in der Familie. Die Familien-anamnese hat deshalb nur einen begrenzten Stellenwert bei der Identifizierung dieser Familien. Entsprechend gehen die Empfehlungen in internationalen Leitlinien derzeit dorthin, bei jedem Pankreaskarzinom-Patienten eine genetische Diagnostik bezüglich eines erblichen Tumorsyndroms zu empfehlen. (2)

Die Identifizierung der Patienten, bei denen ein erbliches Tumor-syndrom vorliegt, hat aus verschiedenen Gründen wesentliche Bedeutung für die klinische Betreuung:

Einschätzung des Tumorrisikos

Abhängig davon, welche genetische Ursache der Erkrankung zu-grunde liegt, besteht ein erhöhtes Risiko für ein anderes Spektrum von Tumoren. Beispielsweise besteht bei einem HNPCC/Lynch-Syndrom ein deutlich erhöhtes Risiko für Kolon- und Endometriumkarzinome sowie ein breites Spektrum weiterer (insbesondere gastrointestinaler) Tumore, was in der Früherkennung zu berücksichtigen ist.

Empfehlung adäquater Vorsorgemaßnahmen

Aufgrund der nach wie vor schlechten Therapierbarkeit der Erkrankung ist die frühe Diagnose des Pankreaskarzinoms umso relevanter für die Prognose. Eine Früherkennung bezüglich Pankreaskarzinomen ist generell schwierig und aufwändig, wird aber mittlerweile in spezialisierten Zentren für Risikopersonen mit erblichen Tumorsyndromen oder familiärer Häufung von Pankreaskarzinomen angeboten und von internationalen Experten bei Hochrisikopersonen empfohlen. (2)

Die weiteren Vorsorgeuntersuchungen unterscheiden sich bei den genannten erblichen Tumorsyndromen abhängig vom assoziierten Tumorspektrum deutlich voneinander.

Beim erblichen Brust- und Eierstockkrebs, welcher durch Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 verursacht wird, steht die Früherkennung von Mammakarzinomen im Vordergrund, ebenso bei Trägerinnen einer Mutation in den Genen ATM und PALB2.

Zusätzlich zu Früherkennungsuntersuchungen werden bei diesen Tumorsyndromen auch prophylaktische Operationen angeboten, insbesondere um das Risiko für Ovarialkarzinome zu senken, für die es keine geeigneten Früherkennungsmaßnahmen gibt.

Zielgerichtete Therapie

Die genetischen Hintergründe der Tumorerkrankung gewinnen auch beim Pankreaskarzinom zunehmend an Bedeutung für die Therapieplanung.

Tumoren mit einer BRCA-Mutation scheinen eher auf eine platinhaltige Chemotherapie anzusprechen. Zusätzlich besteht die Möglichkeit einer Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitoren.

Tumore, welche auf dem Boden eines DNA-Mismatch-Reparatur-Defektes entstehen, haben generell eine günstigere Prognose. Zudem kann eine Therapie mit PD1-In-hibitoren erwogen werden.

Prädiktive Testung von Angehörigen

Nicht zuletzt ermöglicht der Nachweis einer ursächlichen genetischen Veränderung beim Index-patienten eine prädiktive Testung der Angehörigen, um deren Tumorrisiko besser einschätzen und sie einem adäquaten Vorsorgeprogramm zuführen zu können.

Die Diagnose eines erblichen Tumorsyndroms hat somit weitreichende Konsequenzen für die klinische Betreuung der Patienten und ihrer Angehörigen.

 

Quellen

  • Yurgelun MB, Chittenden AB, Morales-Oyarvide V, Rubinson DA, Dunne RF, Kozak MM, u. a. Germline cancer susceptibility gene variants, somatic second hits, and survival outcomes in patients with resected pancreatic cancer.  Genet Med. 2019;21(1):213–23.
  • Goggins M, Overbeek KA, Brand R, Syngal S, Del Chiaro M, Bartsch DK, u. a. Management of patients with increased risk for familial pancreatic cancer: updated recommendations from the International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) Consortium. Gut. 2020;69(1):7-17.

Autor: Klinische Kompetenzgruppe Onkologie

Magenkarzinome im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome

Ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome besteht auch im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome. Insbesonde-reisthierdiehäufigsteFormvonerblichemDarmkrebs (das so genannte HNPCC/Lynch-Syndrom) zu nennen, bei dem die Träger einer ursächlichen genetischen Veränderungen ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs, aber auch für Tumoren in der Gebärmutter, den Eierstöcken, dem Magen, dem Dünndarm, der Bauchspeicheldrüse, den ableitenden Harnwegen und für bestimmte Hauttumoren tragen. Auch bei verschiedenen gastrointestinalen Polyposis-Syndromen ist ein erhöhtes Magenkarzinomrisiko beschrieben.

Dies sind vor allem die Familiäre Adenomatöse Polyposis und das verwandte GAPPS (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach), die durch Mutationen im APC-Gen verursacht werden, sowie die Juvenile Polyposis (SMAD4- und BMPR1A- Gen) und das Peutz-Jeghers-Syndrom (STK11-Gen). Sehr selten liegt auch ein Li-Fraumeni-Syndrom zugrunde, das mit einem erhöhten Risiko für eine Vielzahl von Tumoren einhergeht.

Familiäres Magenkarzinom

Klinik

In vielen Familien, in denen eine Häufung von Magenkarzinomen eine erbliche Ursache vermuten lässt, kann derzeit keine genetische Veränderung nachgewiesen werden. Es ist denkbar, dass in diesen Familien Varianten in bislang nicht bekannten Risikogenen für das familiäre Auftreten von Magenkarzinomen verantwortlich sind. Der Nachweis eines erblichen Tumorsyndroms bei einem Patienten hat weitreichende Konsequenzen für seine weitere klinische Betreuung. Dies gilt zum einen für die Wahl des operativen Verfahrens, bei dem das hohe Risiko für Zweitkarzinome berücksichtigt werden muss. Zum anderen benötigen auch gesunde Träger einer pathogenen CDH1-Mutation lebenslang eine intensivierte Vorsorge bezüglich Magenkarzinomen, bei Frauen zusätzlich bezüglich Mammakarzinomen. 

Genetik

Um eine sinnvolle Früherkennung zu gewährleisten sind engmaschige Biopsien der Magen- wand notwendig, da diffuse Magenkarzinome im Frühstadium häufig innerhalb der Magenwand wachsen und endoskopisch nicht zu erkennen sind. Lange wurde von Experten-Netzwerken die prophylaktische Gastrektomie bei gesicherten Mutationsträgern als sinnvollste Maßnahme emp- fohlen. Inzwischen wird diese Empfehlung aufgrund der häufig begleitenden Einschränkung derLebensqualität jedoch wieder vorsichtiger ausgesprochen. (1)

Quellen:
(1.) van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, Guilford P, Huntsman D, Hoogerbrugge N, u.a.Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet. Juni 2015;52(6):361–74.

Klinik

Beim Hereditären Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom besteht neben der Neigung zu Paragangliomen ein erhöhtes Risiko für Phäochromozytome. 

Paragangliome und Phäochromozytome treten z. B. auch bei Patienten mit Von-Hippel-Lindau-Syndrom (Mutationen im VHL-Gen) oder Neurofi- bromatose Typ 1 (Mutationen im NF1-Gen) auf.

Genetik

Bei 20 – 70 % der familiären Fälle werden Mutationen in den Genen SDHD, SDHB oder SDHC nachgewiesen. Seltener werden Mutationen in den Genen SDHAF2, SDHA, MAX und TMEM127 gefunden. Für weitere Gene (z. B. KIF1B und EGLN1) ist ein Zusammenhang bisher nicht gesichert.

Weitere Formen

Endokrine Tumore sind u. a. auch im Rahmen folgender weiterer Erkrankungen beschrieben: Tumore der Nebennierenrinde (adrenokortikale Karzinome) beim Li-Fraumeni-Syndrom (TP53-Mutationen), Hyperparathyreoidismus bei Mutationen in den Genen CASR oder CDC73, Hypophy- sentumore bei Mutationen in den Genen AIP oder PRKAR1A.

 

Handlungsempfehlungen

Aufgrund des erhöhten Tumorrisikos vieler der o. g. Erkrankungen werden für Mutationsträger teilweise spezielle Früherkennungsuntersuchungen und ggf. prophylaktische Operationen empfohlen.

Quellen: Ferreira et al. Cancer Manag Res. 2013 May 8;5:57-66, Khatami and Tavangar Biomark Insights 2018 Jul 2;13, Martucci and Pacak Curr Probl Cancer. 2014 Jan-Feb;38(1), Norton et al. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Oct;24(4) Thakker et al. Clinical Practice. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(9):2990-3011, Gene- Reviews, OMIM

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Malignes Melanom

MALIGNES MELANOM

Einleitung

Die Häufigkeit des malignen Melanoms nimmt zu. Es ist der sechsthäufigste bösartige Tumor in der westlichen Welt. Die Prognose wird wesentlich von der Früherkennung bestimmt. Eine familiäre Häufung findet sich bei 7 – 15 % aller Patienten mit einem malignen Melanom, sodass in diesen Familien eine erbliche Ursache anzunehmen ist. An eine erbliche Form des Melanoms ist vor allem bei jungem Erkrankungsalter, syn- und metachronen Melanomen und positiver Familienanamnese zu denken.

Die Diagnose einer erblichen Melanomerkrankung ist unter mehreren Aspekten für den Patienten wichtig:

  • Korrekte Einschätzung des Erkrankungsrisikos auch für assoziierte Tumorrisiken
  • Risikoangepasste Früherkennung
  • Zielgerichtete Therapie, z. B. PARP-Inhibitoren bei BRCA2-assoziierten Tumoren

FAMMM (Familial Atypical Multiple Mole Melanoma Syndrome)​

Bis zu 40 % der erblichen Melanome sind auf Keimbahnmutationen im Gen CDKN2A (cyclin dependent kinase inhibitor 2A oder p16-Gen) zurückzuführen. Bei drei oder mehr Angehörigen mit einem Melanom ergibt sich eine Wahrscheinlichkeit von 57 % für eine nachweisbare Mutation im CDKN2A-Gen. Bei nur einem Melanom in der Familie ist die Wahrscheinlichkeit einer CDKN2A-Keimbahn-Mutation 1,2 %.

Veränderungen in weiteren Genen (MC1R, Interleukin 9, Gluthation S Transferase theta 1) sowie die Exposition gegenüber Sonnenlicht können das Risiko, welches sich aus einer CDKN2A- Keimbahnmutation ergibt, modifizieren. Zusätzlich ergibt sich eine Risikoerhöhung für Pankreaskarzinome (kann auch die klinische Primärmanifestation sein) und seltener für Astrozytome.

Neben Mutationen im CDKN2A-Gen können Keimbahnmutationen in den Genen BAP1, MITF, TERT, TERF2IP, TERF2, ACD, und POT1 einer erblichen Melanomneigung zugrunde liegen. Eine genetische Untersuchung der entsprechenden Gene ist aus einer Blutprobe zuverlässig möglich.

Auch komplexe Tumorsyndrome, wie unter anderem das Li-Fraumeni-Syndrom, das Cowden-Syndrom, die Xeroderma pigmentosum und das familiäre Mamma- und Ovarialkarzinom, können zusätzlich zu anderen Tumorrisiken mit einem erhöhten Risiko für ein Melanom assoziiert sein.

Das Erkrankungsrisiko für Melanome bzw. assoziierte Tumorrisiken und somit auch die Vorsorgeempfehlung hängt vom jeweiligen Tumorsyndrom ab.

Das FAMMM wird autosomal dominant vererbt, sodass Kinder eines Betroffenen mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 % die Mutation und damit die Veranlagung erben.

Deutlich seltener als Mutationen im CDKN2A-Gen sind Veränderungen im CDK4-Gen. Bei Vorliegen einer CDKN2A-Keimbahnmutation ergibt sich ein Risiko von 13 – 58 % für das Auftreten eines Melanoms. Das mittlere Erkrankungsalter beträgt 35 – 45 Jahre.

Veränderungen in weiteren Genen (MC1R, Interleukin 9, Gluthation S Transferase theta 1) sowie die Exposition gegenüber Sonnenlicht können das Risiko, welches sich aus einer CDKN2A-Keimbahnmutation ergibt, modifizieren. Zusätzlich ergibt sich eine Risikoerhöhung für Pankreaskarzinome (kann auch die klinische Primärmanifestation sein) und seltener für Astrozytome.

Neben Mutationen im CDKN2A-Gen können Keimbahnmutationen in den Genen BAP1, MITF, TERT, TERF2IP, TERF2, ACD, und POT1 einer erblichen Melanomneigung zugrunde liegen. Eine genetische Untersuchung der entsprechenden Gene ist aus einer Blutprobe zuverlässig möglich.

Auch komplexe Tumorsyndrome, wie unter anderem das Li-Fraumeni-Syndrom, das Cowden-Syndrom, die Xeroderma pigmentosum und das familiäre Mamma- und Ovarialkarzinom, können zusätzlich zu anderen Tumorrisiken mit einem erhöhten Risiko für ein Melanom assoziiert sein.

Das Erkrankungsrisiko für Melanome bzw. assoziierte Tumorrisiken und somit auch die Vorsorgeempfehlung hängt vom jeweiligen Tumorsyndrom ab.

Autor: Klinische Kompetenzgruppe Onkologie

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Endokrine Tumore

ENDOKRINE TUMORE

Tumoren von Drüsen mit endokriner Sekretion sind u. a. im Rahmen folgender genetisch bedingter Erkrankungen beschrieben:

Multiple Endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1)

Die Multiple Endokrine Neoplasie (MEN) Typ 1 (auch „Wermer-Syndrom“) ist gekennzeichnet durch das Auftreten verschiedener gut- und bösartiger Tumoren. Bei ca. 90 % aller Patienten mit MEN1 treten Nebenschilddrüsenadenome, bei 30 – 70 % gastro-entero-pankreatische Tumore, bei 30 – 40 % Hypophysenadenome sowie weitere assoziierte Tumore (40 % adrenokortikale Tumore, 85 % Angiofibrome u. a.) auf.

Die Behandlung erfolgt je nach Symptomatik chirurgisch und/oder medikamentös bzw. ggf. mittels strahlentherapeutischer und/oder nuklearmedizinischen Therapieverfahren.

Die Multiple Endokrine Neoplasie Typ 1 wird autosomal-dominant vererbt. Die altersabhängige Penetranz liegt bei 50 % im Alter von 20 Jahren und bei 95 % im Alter von 40 Jahren. Das einzig ursächlich bekannte Gen für die Multiple Endokrine Neoplasie Typ 1 ist das MEN1-(Menin-) Gen.

Multiple Endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN2)

Bei der Multiplen Endokrinen Neoplasie Typ 2 werden drei Subtypen  unterschieden: MEN 2A (auch „Sippel-Syndrom“) als häufigste Form, FMTC (familial medullary thyroid carcinoma) und MEN 2B. Bei allen drei Typen besteht ein hohes Risiko für medulläre Schilddrüsenkarzinome (medullary thyroid carcinoma, MTC: etwa 95 % der Patienten bei MEN 2A und nahezu 100 % der Patienten mit MEN 2B und FMTC). Bei MEN 2A und MEN 2B liegt zusätzlich ein erhöhtes Risiko (etwa 50 % der Patienten) für Phäochromozytome vor. Bei 20 bis 30 % der Patienten mit MEN 2A werden darüber hinaus Adenome oder Hyperplasien der Nebenschilddrüsen mit Hyperparathyreoidismus beobachtet.

MTC treten bei MEN 2B typischerweise in der frühen Kindheit, bei MEN 2A-Patienten im jungen Erwachsenenalter und bei Patienten mit FMTC im mittleren Erwachsenenalter auf.

Das MEN2-Syndrom wird autosomal-dominant vererbt. Es liegen heterozygote „gain-of-function“- Mutationen im RET-Protoonkogen zugrunde.

Genotyp-Phänotyp-Korrelationen sind bekannt, so dass sich die therapeutische Strategie, Vorsorgeempfehlungen und die Empfehlung für oder gegen prophylaktische Operationen unter Berücksichtigung des Alters von Patienten bzw. Risikopersonen an der jeweils nachgewiesenen Mutation orientieren.

Multiple Endokrine Neoplasie Typ 4 (MEN4)

Ein der MEN1 ähnliches Tumorspektrum zeigt das MEN4-Syndrom, für das u. a. Nebenschilddrüsenadenome, Hypophysenadenome sowie pankreatische endokrine Tumore, papilläre Schilddrüsenkarzinome und neuroendokrine Zervixkarzinome beschrieben sind. Das MEN4-Syndrom wird autosomal-dominant vererbt und beruht auf heterozygoten Mutationen im CDKN1B-Gen.

Hereditäres Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom

Beim Hereditären Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom besteht neben der Neigung zu Paragangliomen ein erhöhtes Risiko für Phäochromozytome. Bei 20 – 70 % der familiären Fälle werden Mutationen in den Genen SDHD, SDHB oder SDHC nachgewiesen. Seltener werden Mutationen in den Genen SDHAF2, SDHA, MAX und TMEM127 gefunden. Für weitere Gene (z. B. KIF1B und EGLN1) ist ein Zusammenhang bisher nicht gesichert.

Das Hereditäre Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom wird autosomal-dominant vererbt mit altersabhängiger Penetranz, variabler Expressivität und einem von mütterlicher/väterlicher Vererbung der Mutation abhängigen Erkrankungsrisiko („parent-of-origin“-Effekt).

Paragangliome und Phäochromozytome treten z. B. auch bei Patienten mit Von-Hippel-Lindau-Syndrom (Mutationen im VHL-Gen) oder Neurofibromatose Typ 1 (Mutationen im NF1-Gen) auf.

Weitere Erkrankungen

Endokrine Tumore sind u. a. auch im Rahmen folgender weiterer Erkrankungen beschrieben: Tumore der Nebennierenrinde (adrenokortikale Karzinome) beim Li-Fraumeni-Syndrom (TP53-Mutationen), Hyperparathyreoidismus bei Mutationen in den Genen CASR oder CDC73, Hypophysentumore bei Mutationen in den Genen AIP oder PRKAR1A.

Aufgrund des erhöhten Tumorrisikos vieler der o. g. Erkrankungen werden für Mutationsträger teilweise spezielle Früherkennungsuntersuchungen und ggf. prophylaktische Operationen empfohlen.

Quellen

Ferreira et al. Cancer Manag Res. 2013 May 8;5:57-66, Khatami and Tavangar Biomark Insights 2018 Jul 2;13, Martucci and Pacak Curr Probl Cancer. 2014 Jan-Feb;38(1), Norton et al. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Oct;24(4), Thakker et al. Clinical Practice. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(9)2990-3011, Gene-Reviews, OMIM

Autor: Klinische Kompetenzgruppe Onkologie

Magenkarzinome im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome

Ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome besteht auch im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome. Insbesonde-reisthierdiehäufigsteFormvonerblichemDarmkrebs (das so genannte HNPCC/Lynch-Syndrom) zu nennen, bei dem die Träger einer ursächlichen genetischen Veränderungen ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs, aber auch für Tumoren in der Gebärmutter, den Eierstöcken, dem Magen, dem Dünndarm, der Bauchspeicheldrüse, den ableitenden Harnwegen und für bestimmte Hauttumoren tragen. Auch bei verschiedenen gastrointestinalen Polyposis-Syndromen ist ein erhöhtes Magenkarzinomrisiko beschrieben.

Dies sind vor allem die Familiäre Adenomatöse Polyposis und das verwandte GAPPS (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach), die durch Mutationen im APC-Gen verursacht werden, sowie die Juvenile Polyposis (SMAD4- und BMPR1A- Gen) und das Peutz-Jeghers-Syndrom (STK11-Gen). Sehr selten liegt auch ein Li-Fraumeni-Syndrom zugrunde, das mit einem erhöhten Risiko für eine Vielzahl von Tumoren einhergeht.

Familiäres Magenkarzinom

Klinik

In vielen Familien, in denen eine Häufung von Magenkarzinomen eine erbliche Ursache vermuten lässt, kann derzeit keine genetische Veränderung nachgewiesen werden. Es ist denkbar, dass in diesen Familien Varianten in bislang nicht bekannten Risikogenen für das familiäre Auftreten von Magenkarzinomen verantwortlich sind. Der Nachweis eines erblichen Tumorsyndroms bei einem Patienten hat weitreichende Konsequenzen für seine weitere klinische Betreuung. Dies gilt zum einen für die Wahl des operativen Verfahrens, bei dem das hohe Risiko für Zweitkarzinome berücksichtigt werden muss. Zum anderen benötigen auch gesunde Träger einer pathogenen CDH1-Mutation lebenslang eine intensivierte Vorsorge bezüglich Magenkarzinomen, bei Frauen zusätzlich bezüglich Mammakarzinomen. 

Genetik

Um eine sinnvolle Früherkennung zu gewährleisten sind engmaschige Biopsien der Magen- wand notwendig, da diffuse Magenkarzinome im Frühstadium häufig innerhalb der Magenwand wachsen und endoskopisch nicht zu erkennen sind. Lange wurde von Experten-Netzwerken die prophylaktische Gastrektomie bei gesicherten Mutationsträgern als sinnvollste Maßnahme emp- fohlen. Inzwischen wird diese Empfehlung aufgrund der häufig begleitenden Einschränkung derLebensqualität jedoch wieder vorsichtiger ausgesprochen. (1)

Quellen:
(1.) van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, Guilford P, Huntsman D, Hoogerbrugge N, u.a.Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet. Juni 2015;52(6):361–74.

Klinik

Beim Hereditären Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom besteht neben der Neigung zu Paragangliomen ein erhöhtes Risiko für Phäochromozytome. 

Paragangliome und Phäochromozytome treten z. B. auch bei Patienten mit Von-Hippel-Lindau-Syndrom (Mutationen im VHL-Gen) oder Neurofi- bromatose Typ 1 (Mutationen im NF1-Gen) auf.

Genetik

Bei 20 – 70 % der familiären Fälle werden Mutationen in den Genen SDHD, SDHB oder SDHC nachgewiesen. Seltener werden Mutationen in den Genen SDHAF2, SDHA, MAX und TMEM127 gefunden. Für weitere Gene (z. B. KIF1B und EGLN1) ist ein Zusammenhang bisher nicht gesichert.

Weitere Formen

Endokrine Tumore sind u. a. auch im Rahmen folgender weiterer Erkrankungen beschrieben: Tumore der Nebennierenrinde (adrenokortikale Karzinome) beim Li-Fraumeni-Syndrom (TP53-Mutationen), Hyperparathyreoidismus bei Mutationen in den Genen CASR oder CDC73, Hypophy- sentumore bei Mutationen in den Genen AIP oder PRKAR1A.

 

Handlungsempfehlungen

Aufgrund des erhöhten Tumorrisikos vieler der o. g. Erkrankungen werden für Mutationsträger teilweise spezielle Früherkennungsuntersuchungen und ggf. prophylaktische Operationen empfohlen.

Quellen: Ferreira et al. Cancer Manag Res. 2013 May 8;5:57-66, Khatami and Tavangar Biomark Insights 2018 Jul 2;13, Martucci and Pacak Curr Probl Cancer. 2014 Jan-Feb;38(1), Norton et al. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Oct;24(4) Thakker et al. Clinical Practice. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(9):2990-3011, Gene- Reviews, OMIM

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Pränataldiagnostik: Methoden

Pränataldiagnostik:
Labormethoden

Es gibt eine Reihe von Labormethoden, die in der modernen genetischen Pränataldiagnostik eingesetzt werden:

Die Analyse fetaler DNA auf Genebene stellt einen weiteren Baustein in der Pränataldiagnostik dar, im Rahmen derer Varianten in der Geninformation erkannt werden können. Bei familiär bekannten Erbkrankheiten oder spezieller Verdachtsdiagnose besteht die Möglichkeit, nur ein Gen (=Erbanlage) zu analysieren. Meist ist eine so exakte Zuordnung klinisch allerdings nicht möglich, und es kommen Varianten in mehreren Genen in Frage. Mit der sogenannten Next-Generation-Sequencing (NGS)-Methode können mehrere Gene in einem sogenannten Gen-Panel gleichzeitig analysiert werden. Das Verfahren erfasst kleine Austausche (Punktmutationen) als auch den Verlust (Deletionen) und die Verdopplung (Duplikationen) größerer Genabschnitte. Neben der Sequenzanalyse können bei speziellen Fragestellungen andere molekulargenetische Methoden angewandt werden. Dies wäre unter anderem bei einem pränatalen Verdacht auf das „Großwuchssyndrom“ Beckwith-Wiedemann Syndrom (BWS) der Fall, das nicht durch eine Sequenzanalyse diagnostiziert werden kann. Hierfür ist eine Analyse des Methylierungsstatus der fetalen DNA im „BWS“-Locus notwendig.

Neben einer Gen-Panel-Analyse, in der man sich auf eine Auswahl relevanter Gene beschränkt, kann in der pränatalen Situation in einigen Fällen eine gleichzeitige Analyse aller klinisch relevanten Gene erwogen werden. Das sogenannte „Klinische Exom“ mit über 4.500 Genen bietet diese Möglichkeit. Bei der Trio-Exom-Analyse werden neben dem Fetus auch die nicht-betroffenen Eltern untersucht. Diese vergleichende Analyse bietet umfassendere diagnostische Interpretationsmöglichkeiten. Es können Neumutationen beim Feten oder auch relevante, von je einem Elternteil geerbte Varianten (biallelisch) erkannt werden. Anzumerken ist, dass nicht bei jeder nachgewiesenen Variante eine konkrete Einschätzung zu deren Bedeutung möglich ist.

Eine Gen-Analyse beim ungeborenen Kind kann momentan erfolgen, nachdem z. B. eine Chorionzottenbiopsie (CVS) oder eine Fruchtwasserpunktion (Amniozentese, AZ) erfolgt ist. Das Vorgehen hängt von verschiedenen Faktoren ab und sollte im Rahmen einer genetischen Beratung gemeinsam mit der oder den Ratsuchenden individuell entschieden werden. Zusätzlich zur Untersuchung auf spezifische Mutationen erfolgt eine Chromosomenanalyse, mit der eine eventuell vorliegende Chromosomenstörung beim Feten nachgewiesen werden kann. Hierfür besteht in jeder Schwangerschaft eine gewisse Wahrscheinlichkeit, die mit dem Alter der Schwangeren ansteigt.

Eine vorgeburtliche Gen-Analyse kann erwogen werden, wenn beim zu erwartenden Kind eine erhöhte Wahrscheinlichkeit besteht, Träger familienspezifischen Mutationen zu sein. Das ist z. B. dann der Fall, wenn eine bestimmte genetisch bedingte Erkrankung in der Familie schon einmal aufgetreten ist. Auch wenn bei einem oder beiden Elternteilen eine Anlageträgerschaft für eine Mutation nachgewiesen wurde, die zu einer genetisch bedingten Erkrankung des Kindes führen kann, ist eine solche Untersuchung möglich. Es erfolgt dann eine gezielte genetische Untersuchung auf die im Vorfeld nachgewiesene(n) Mutation(en). Eine solche gezielte genetische Untersuchung dauert i.d.R. nur einige Tage.

Finden sich im Ultraschall Hinweise auf eine bestimmte oder mehrere ähnlich gelagerte genetisch bedingte Erkrankungen, kann mit Nachweis der Ursache oft die Prognose des Kindes konkretisiert werden. Auch kann bei nachgewiesener Ursache ein möglicherweise erhöhtes Wiederholungsrisiko in weiteren Schwangerschaften sicher geklärt werden. Bei der Abklärung von Ultraschallauffälligkeiten unklarer Ursache ist meist die Untersuchung eines kompletten oder sogar mehrerer Gene (sog. Paneldiagnostik) notwendig. Somit nehmen diese Analysen oft mehr Zeit in Anspruch.

Die vorgeburtliche Chromosomenanalyse ist ein zuverlässiges Verfahren, dem – wie jeder Untersuchung – Grenzen gesetzt sind. Strukturveränderungen von Chromosomen, deren Größe unter der optischen Auflösung des Mikroskops liegt, können nicht erkannt werden. Allerdings können diese die Ursache von genetischen Erkrankungen mit geistigen und körperlichen Entwicklungsstörungen sein. Die Größe eines chromosomalen Stückverlustes oder Hinzugewinnes bedingt nicht zwangsläufig den Schweregrad einer daraus resultierenden Entwicklungsstörung. Auch kleinere chromosomale Strukturveränderungen können zu einem sehr viel schwerwiegenderen Krankheitsbild führen als das Vorhandensein eines zusätzlichen, ganzen Chromosoms wie z. B. beim Down-Syndrom. Mittels der Microarray Diagnostik ist es möglich, sehr kleine Verluste oder Zugewinne von Chromosomenmaterial, sogenannte Mikrodeletionen und Mikroduplikationen, zu detektieren.

Bei entsprechender Indikation kann eine vorgeburtliche Microarray-Diagnostik aus fetalen Zellen des Fruchtwassers oder Chorionzotten durchgeführt werden. Auch bei unauffälligem Ultraschall (erhöhtes Sicherheitsbedürfnis) kann die Untersuchung in etwa 1% relevante Befunde aufdecken.

Bei dieser Pränataluntersuchung handelt es sich bislang um eine individuelle Gesundheitsleistung (IGeL). Genetische Erkrankungsbilder, die durch Defekt eines einzelnen Gens (Einzelbasen-Mutationen) verursacht werden lassen sich mittels eines Array jedoch nicht erfassen, hierzu ist eine weiterführende Untersuchung mittels NGS/Sequenzierung erforderlich.

Eine Chromosomen-Microarray-Analyse (CMA) untersucht die Chromosomen wesentlich genauer als eine lichtmikroskopische Chromosomenanalyse. Damit können auch sehr kleine unbalancierte Chromosomenveränderungen festgestellt werden. Diese Untersuchung wird aus DNA des Kindes durchgeführt.

Vorteile der CMA

  • Hochauflösende Darstellung des fetalen Karyotyps
  • Auflösung bis zu tausendmal höher als mit lichtmikroskopischer Analyse
  • Erkennen von quantitativen Veränderungen einzelner Gene

Indikationen für eine CMA

  • Auffälliges Ersttrimester-Screening
  • Auffälliger fetaler Ultraschall
  • Abklärung unklarer Chromosomenbefunde beim Fet (z. B. Marker)
  • Auffällige Familienanamnese mit lichtmikroskopisch nicht darstellbarer Veränderung
  • Wunsch der werdenden Mutter / Eltern

Grenzen der CMA

Trotz ihrer wesentlich besseren Aussagekraft können auch durch die pränatale CMA nicht alle Ursachen genetischer Erkrankungen erfasst werden. So lässt sich keine Aussage über genetisch bedingte Erkrankungen treffen, welche durch eine Sequenzveränderung einzelner Gene verursacht werden. Bei entsprechendem Verdacht aus den Untersuchungsbefunden oder aus der Familiengeschichte ist dann eine weiterführende molekulargenetische Untersuchung notwendig.

Zudem ist nicht bei jeder Abweichung eine konkrete Einschätzung zu deren Bedeutung möglich.

Eine Chromosomenanalyse oder Karyotypisierung gibt Aufschluss über den Chromosomensatz (Karyotyp) des ungeborenen Kindes. Bei Mädchen und Jungen liegen 46 Chromosomen vor, beide unterscheiden sich nur in den Geschlechtschromosomen (zwei X-Chromosomen bei Mädchen, ein X- und ein Y-Chromosom bei Jungen).

Abweichungen vom normalen Chromosomensatz

  • Zahlenmäßige Abweichungen werden als numerische Aneuploidien bezeichnet. Die bekannteste ist die Trisomie 21, Ursache des Down-Syndroms. Weitere pränatal nachzuweisende Aneuploidien sind z. B. die Trisomie 13 (Pätau-Syndrom), die Trisomie 18 (Edwards-Syndrom), der Karyotyp 45,X (Ullrich-Turner-Syndrom) und der  Karyotyp 47,XXY (Klinefelter-Syndrom).
  • Strukturelle Veränderungen betreffen Teile von Chromosomen, die entweder fehlen können, zu viel oder an  anderen chromosomalen Stellen vorliegen können. Man spricht dann von einer Deletion, Duplikation, Translokation, Inversion und Insertion. Liegt eine Deletion oder eine Duplikation vor, spricht man von einem unbalancierten Chromosomensatz.  Bei einer balancierten Chromosomenveränderung gehen keine  Chromosomen stücke verloren.

Indikationen für eine pränatale Chromosomenanalyse

  • auffälliges Ersttrimester-Screening
  • auffällige Ultraschalluntersuchung
  • auffälliger NIPT
  • erhöhtes mütterliches Alter
  • auffällige Familienanamnese
  • familiär bekannte Mutationen mit hohem Wiederholungsrisiko,
  • Ausschluss Keimzellmosaik nach auffälliger Schwangerschaft oder bei auffälligem Kind der Eltern, nach PKD/PID
  • vorangegangene Schwangerschaften mit Chromosomenveränderung

 

Eine Chromosomenanalyse oder Karyotypisierung gibt Aufschluss über den Chromosomensatz (Karyotyp) des ungeborenen Kindes. Bei Mädchen und Jungen liegen 46 Chromosomen vor, beide unterscheiden sich nur in den Geschlechtschromosomen (zwei X-Chromosomen bei Mädchen, ein X- und ein Y-Chromosom bei Jungen).

Abweichungen vom normalen Chromosomensatz

  • Zahlenmäßige Abweichungen werden als numerische Aneuploidien bezeichnet. Die bekannteste ist die Trisomie 21, Ursache des Down-Syndroms. Weitere pränatal nachzuweisende Aneuploidien sind z. B. die Trisomie 13 (Pätau-Syndrom), die Trisomie 18 (Edwards-Syndrom), der Karyotyp 45,X (Ullrich-Turner-Syndrom) und der Karyotyp 47,XXY (Klinefelter-Syndrom).
  • Strukturelle Veränderungen betreffen Teile von Chromosomen, die entweder fehlen können, zu viel oder an anderen chromosomalen Stellen vorliegen können. Man spricht dann von einer Deletion, Duplikation, Translokation, Inversion und Insertion.

Liegt eine Deletion oder eine Duplikation vor, spricht man von einem unbalancierten Chromosomensatz. Bei einer balancierten Chromosomenveränderung gehen keine Chromosomenstücke verloren.

Indikationen für eine pränatale Chromosomenanalyse sind

  • auffälliges Ersttrimester-Screening,
  • auffällige Ultraschalluntersuchung,
  • auffälliger NIPT,
  • erhöhtes mütterliches Alter,
  • auffällige Familienanamnese sowie
  • vorangegangene Schwangerschaften mit Chromosomenveränderung.

Für die Untersuchung der Anzahl der Chromosomen 13, 18, 21 X und Y in fetalen Fruchtwasserzellen stehen zwei Analyseverfahren zur Verfügung: eine molekulargenetische Methode aus DNA (qPCR) und eine molekularzytogenetische Methode (Fluoreszenz-in situ Hybridisierung, FISH) an Zellkernen fetaler Fruchtwasserzellen. Beide Untersuchungen werden als „Pränataler Aneuploidie-Schnelltest“ bezeichnet.

Mit der FISH werden definierte Bereiche der Chromosomen 13, 18, 21, X und Y über Fluorochrom-markierte Sonden markiert, die dann im Fluoreszenzmikroskop gezählt werden können. Die quantitative Polymerasekettenreaktion (qPCR) ist eine molekulargenetische Methode mit der die Anzahl dieser Chromosomen bestimmt werden kann.

Die Anzahl aller anderen, wesentlich selteneren numerischen Chromosomenaberrationen wird mit der Karyotypisierung der Fruchtwasserzellkultur ermittelt im Rahmen derer auch die strukturelle Analyse der Chromosomen erfolgt.

Genetische Untersuchungen können aus verschiedenen Geweben durchgeführt werden:

  • Choriozottenbiopsie
    • Eine Chorionzottenbiopsie ist eine Untersuchung der Zellen der frühen Plazenta und wird in der Regel in der 12./13. Schwangerschaftswoche vorgenommen.
  • Fruchtwasserpunktion (Amniozentese)
    • Die Untersuchung kindlicher Zellen aus dem Fruchtwasser erfolgt ab der 14.-15. Schwangerschaftswoche.
  • Nabelschnurpunktion
    • Durch Punktion der Nabelschnur kann kindliches Blut erhalten werden, aus dem eine Chromosomenuntersuchung durchgeführt werden kann. Dies ist nur in wenigen Fällen sinnvoll, wenn zum Beispiel vorgehende Untersuchungen kein eindeutiges Ergebnis erbracht haben.
  • Plazentapunktion
    • Die Plazentapunktion kann im Gegensatz zur Chorionzottenbiopsie zu einem späteren Zeitpunkt in der Schwangerschaft durchgeführt werden.

Durch Gewinnung der Zellen kann neben der Untersuchung der Chromosomen auch eine Untersuchung der Gene im Rahmen einer Pränataldiagnostik erfolgen.

Magenkarzinome im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome

Ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome besteht auch im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome. Insbesonde-reisthierdiehäufigsteFormvonerblichemDarmkrebs (das so genannte HNPCC/Lynch-Syndrom) zu nennen, bei dem die Träger einer ursächlichen genetischen Veränderungen ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs, aber auch für Tumoren in der Gebärmutter, den Eierstöcken, dem Magen, dem Dünndarm, der Bauchspeicheldrüse, den ableitenden Harnwegen und für bestimmte Hauttumoren tragen. Auch bei verschiedenen gastrointestinalen Polyposis-Syndromen ist ein erhöhtes Magenkarzinomrisiko beschrieben.

Dies sind vor allem die Familiäre Adenomatöse Polyposis und das verwandte GAPPS (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach), die durch Mutationen im APC-Gen verursacht werden, sowie die Juvenile Polyposis (SMAD4- und BMPR1A- Gen) und das Peutz-Jeghers-Syndrom (STK11-Gen). Sehr selten liegt auch ein Li-Fraumeni-Syndrom zugrunde, das mit einem erhöhten Risiko für eine Vielzahl von Tumoren einhergeht.

Familiäres Magenkarzinom

Klinik

In vielen Familien, in denen eine Häufung von Magenkarzinomen eine erbliche Ursache vermuten lässt, kann derzeit keine genetische Veränderung nachgewiesen werden. Es ist denkbar, dass in diesen Familien Varianten in bislang nicht bekannten Risikogenen für das familiäre Auftreten von Magenkarzinomen verantwortlich sind. Der Nachweis eines erblichen Tumorsyndroms bei einem Patienten hat weitreichende Konsequenzen für seine weitere klinische Betreuung. Dies gilt zum einen für die Wahl des operativen Verfahrens, bei dem das hohe Risiko für Zweitkarzinome berücksichtigt werden muss. Zum anderen benötigen auch gesunde Träger einer pathogenen CDH1-Mutation lebenslang eine intensivierte Vorsorge bezüglich Magenkarzinomen, bei Frauen zusätzlich bezüglich Mammakarzinomen. 

Genetik

Um eine sinnvolle Früherkennung zu gewährleisten sind engmaschige Biopsien der Magen- wand notwendig, da diffuse Magenkarzinome im Frühstadium häufig innerhalb der Magenwand wachsen und endoskopisch nicht zu erkennen sind. Lange wurde von Experten-Netzwerken die prophylaktische Gastrektomie bei gesicherten Mutationsträgern als sinnvollste Maßnahme emp- fohlen. Inzwischen wird diese Empfehlung aufgrund der häufig begleitenden Einschränkung derLebensqualität jedoch wieder vorsichtiger ausgesprochen. (1)

Quellen:
(1.) van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, Guilford P, Huntsman D, Hoogerbrugge N, u.a.Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet. Juni 2015;52(6):361–74.

Klinik

Beim Hereditären Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom besteht neben der Neigung zu Paragangliomen ein erhöhtes Risiko für Phäochromozytome. 

Paragangliome und Phäochromozytome treten z. B. auch bei Patienten mit Von-Hippel-Lindau-Syndrom (Mutationen im VHL-Gen) oder Neurofi- bromatose Typ 1 (Mutationen im NF1-Gen) auf.

Genetik

Bei 20 – 70 % der familiären Fälle werden Mutationen in den Genen SDHD, SDHB oder SDHC nachgewiesen. Seltener werden Mutationen in den Genen SDHAF2, SDHA, MAX und TMEM127 gefunden. Für weitere Gene (z. B. KIF1B und EGLN1) ist ein Zusammenhang bisher nicht gesichert.

Weitere Formen

Endokrine Tumore sind u. a. auch im Rahmen folgender weiterer Erkrankungen beschrieben: Tumore der Nebennierenrinde (adrenokortikale Karzinome) beim Li-Fraumeni-Syndrom (TP53-Mutationen), Hyperparathyreoidismus bei Mutationen in den Genen CASR oder CDC73, Hypophy- sentumore bei Mutationen in den Genen AIP oder PRKAR1A.

 

Handlungsempfehlungen

Aufgrund des erhöhten Tumorrisikos vieler der o. g. Erkrankungen werden für Mutationsträger teilweise spezielle Früherkennungsuntersuchungen und ggf. prophylaktische Operationen empfohlen.

Quellen: Ferreira et al. Cancer Manag Res. 2013 May 8;5:57-66, Khatami and Tavangar Biomark Insights 2018 Jul 2;13, Martucci and Pacak Curr Probl Cancer. 2014 Jan-Feb;38(1), Norton et al. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Oct;24(4) Thakker et al. Clinical Practice. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(9):2990-3011, Gene- Reviews, OMIM

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Fachinformationen

Dystrophinopathien

DYSTROPHINOPATHIEN

Einleitung

Die Muskeldystrophien vom Typ Duchenne (DMD [MIM 310200]) und vom Typ Becker (BMD [MIM 300376]), auch als Dystrophinopathien bezeichnet, gehören zu den häufigsten genetisch bedingten Muskelerkrankungen. Die Muskeldystrophie vom Typ Duchenne manifestiert sich im Kindesalter und betrifft ca. 1 von 3.500 männlichen Neugeborenen. Die Muskeldystrophie vom Typ Becker ist eine klinisch ähnliche, aber weniger schwere Form der Muskeldystrophie, die schätzungsweise zwischen 1:18.000 und 1:31.000 männliche Geburten betrifft.

Jungen mit einer Muskeldystrophie vom Typ Duchenne fallen meistens zwischen dem 3. und 5. Lebensjahr durch eine Verzögerung ihrer motorischen Entwicklung auf. Dies äußert sich in einem verspäteten Laufalter, häufigem Hinfallen (oft als Ungeschicklichkeit beschrieben) und Schwierigkeiten, Treppen im Wechselschritt zu bewältigen oder rasch zu Laufen bzw. zu Rennen. Die Muskelschwäche und Kontrakturen der Gelenke führen häufig zu einem Zehenspitzengang. Im weiteren Verlauf kann das Treppensteigen nur noch mit Zuhilfenahme eines Geländers möglich sein. Durch die Muskelschwäche der Becken- und Oberschenkelmuskulatur-kommt es zu einem charakteristisch hinkenden Gangbild, dem sog. „Watschelgang“ (Trendelenburgzeichen) sowie zu einem erschwerten Aufrichten aus dem Sitzen oder Liegen. Die Kinder klettern beim Aufrichten an sich selbst hoch (Gowers-Manöver) oder nutzen Wände und Möbel zum Abstützen. Im weiteren Verlauf ist aufgrund einer geschwächten Muskulatur der Schultern und Arme ein Anheben der Arme in die Waagrechte erschwert. Ein charakteristisches Anzeichen für eine Muskeldystrophie vom Typ Duchenne sind dabei vergrößerte Waden (Pseudohypertrophie) und abstehende Schulterblätter (Scapulae alatae). Zwischen dem 7. und 12. Lebensjahr sind viele Jungen auf einen Rollstuhl angewiesen, eine seitliche Verkrümmung der Wirbelsäule setzt ein (Skoliose) und Kontrakturen der Hüft-, Knie- und Sprunggelenke können entstehen. Aufgrund einer Schwäche der Atemmuskulatur ist das Abhusten bei Infekten erschwert und auch die Herzmuskulatur ist beeinträchtigt.

Die Muskeldystrophie vom Typ Becker ist eine klinisch ähnliche, aber abgeschwächte Form der Muskeldystrophie. Die Schwere der Erkrankung ist variabler als bei der DMD und reicht von Patienten, die im Alter von 16 Jahren rollstuhlabhängig sind, bis hin zu Patienten, die bis zum fünften oder sechsten Lebensjahrzehnt asymptomatisch bleiben. In Einzelfällen ist das erste Symptom der Erkrankung das akute Auftreten einer Herzmuskelschwäche oder -insuffizienz, welche durch die Kardiomyopathie verursacht wird. Eine asymptomatische X-chromosomal vererbte Hyper-CKämie (erhöhter Kreatinkinase-Wert im Blut) wurde auch assoziiert mit Mutationen des DMD-Gens beschrieben und kann insofern als die mildeste Form eines BMD-Phänotyps angesehen werden.

Genetische Ursachen

Die DNA, die das Erbgut des Menschen darstellt, bildet zwei Sätze von je 23 Chromosomen. Dabei ist ein Satz der Chromosomen von der Mutter vererbt, der andere Satz vom Vater. Zwei dieser Chromosomen bestimmen in der Regel das Geschlecht: Frauen tragen zwei X-Chromosomen, Männer je ein X- und ein Y-Chromosom.

Die Dystrophinopathien werden durch eine Veränderung im Erbgut hervorgerufen. Dieses liegt beim Menschen in Form von DNA-Molekülen vor, die durch ihre bestimmte Abfolge die sogenannten Gene bilden. Diese Gene sind ein Bauplan, auf den alle Prozesse im menschlichen Körper aufbauen. Verursacht eine Veränderung in einem Gen eine Krankheit, so wird sie als pathogene Variante oder Mutation bezeichnet.

Beide Formen der Dystrophinopathie, die Muskeldystrophie Typ Duchenne und die Muskeldystrophie Typ Becker beruhen auf Mutationen des Dystrophin(DMD)-Gens (MIM 300377), welches 79 Exone bzw. 2,2 Mbp umfasst. Ca. 60 -70 % der betroffenen Patienten tragen eine Deletion (Verlust von DNA) oder seltener eine Duplikation (Zugewinn von DNA) eines oder mehrerer Exone des DMD-Gens. Die restlichen ca. 30 % der Betroffenen weisen Punktmutationen oder kleine Deletionen / Insertionen innerhalb des DMD-Gens auf. Bei DMD-Patienten fehlt das Dystrophin-Protein typischerweise im Muskel, während bei BMD-Patienten das Dystrophin-Protein vorhanden ist, aber in Menge oder Größe abweicht und somit Funktion verändert ist.

Vererbung

Das Dystrophin (DMD)-Gen ist auf dem X-Chromosom lokalisiert. Beide Formen der Muskeldystrophie, DMD und BMD, folgen daher einem X-gebunden rezessiven Erbgang: während männliche Träger der Mutation das volle Bild der Erkrankung ausprägen, sind weibliche Anlageträgerinnen in der Regel klinisch unauffällig. Auch Frauen können jedoch erhöhte CK-Werte aufweisen und haben ein erhöhtes Risiko für eine dilatative Kardiomyopathie. In einigen Fällen kann auch bei weiblichen Anlageträge-rinnen eine -in den meisten Fällen nur mild bis moderate -muskuläre Symptomatik (Muskelschwäche, Myalgien) bestehen. Äußerst selten können auch Mädchen das Vollbild einer Muskeldystrophie Duchenne ausprägen.

In etwa 2/3 der Fälle haben betroffene Jungen die krankheitsursächliche Mutation von ihrer Mutter geerbt. Spontanmutationen, die bei der Mutter nicht nachweisbar, sondern bei einem Betroffenen neu aufgetreten sind, machen ca. 1/3 der Erkrankungsfälle aus. Allerdings besteht für Mütter von betroffenen Söhnen, bei denen die krankheitsursächliche Mutation im Blut nicht nachgewiesen werden kann, dennoch ein Wiederholungsrisiko für weitere betroffene Söhne. Dies liegt daran, dass nicht selten die Mutation bei der Mutter in einem Mosaikstatus vorliegt und nur einen Teil ihrer Körper- oder auch Keimzellen betrifft.

Ebenfalls zur Betreuung betroffener Patienten und ihrer Eltern gehört eine genetische Beratung der Eltern. Ist die Mutter eine asymptomatische Trägerin des veränderten Gens (Konduktorin, Anlagerträgerin), so sind Schwestern betroffener Kinder mit 50%iger Wahrscheinlichkeit ebenfalls Konduktorinnen, Brüder betroffener Kinder haben eine 50%ige Wahrscheinlichkeit, ebenfalls zu erkranken.

Diagnosestellung

Der Creatinkinase (CK)-Spiegel im Serum ist bei BMD 10- bis 35-fach, bei DMD 50- bis 200-fach erhöht. In der Muskelbiopsie zeigen sich dystrophische Veränderungen (nekrotische und regenerierende Fasern). Immunhistochemisch lässt sich bei DMD ein völliges Fehlen des Dystrophins nachweisen, bei BMD zeigt sich eine veränderte Quantität und/oder Qualität des Dystrophins.

Auch wenn ein charakteristisches klinisches Bild eine Dystrophinopathie nahelegt, erfolgt die Diagnosesicherung und Abgrenzung von nicht-genetischen Differentialdiagnosen mittels einer humangenetischen Diagnostik aus einer Blutprobe. Nur durch den Nachweis der ursächlichen genetischen Veränderung kann die Erkrankung einer der beiden Dystrophinopathien (DMD bzw. BMD) zugeordnet werden.

Lässt sich bei einem typischen klinischen Bild keine Mutation im DMD-Gen sichern, sind differentialdiagnostisch andere Formen einer Gliedergürteldystrophie in Betracht zu ziehen.

Verlauf und Behandlung

Dystrophinopathien sind eine chronische, fortschreitende Erkrankung, wobei Schweregrad und Verlauf je nach genetisch definierter Form sehr unterschiedlich sein können.

Eine Heilung ist bislang nicht möglich. Die symptomatische Therapie zielt darauf ab, die Beschwerden der Muskeldystrophie abzumildern, Komplikationen zu behandeln und ein Voranschreiten aufzuhalten. Eine effektive Behandlung erfolgt multidisziplinär unter Einbeziehung von Arzt, Pflege, Physio- und Ergotherapie. Oft bedarf es auch einer psychologischen Unterstützung der Betroffenen und der Angehörigen.

Pharmakotherapie

Derzeit gelten bei DMD orale Kortikosteroide wie Prednison und Deflazacort als pharmakotherapeutischer Standard (1). Klinische Studien an Patienten mit DMD belegten eine verbesserte Muskelkraft und -funktion durch orale Prednisongabe, wodurch die Gehfähigkeit verlängert und die Prävalenz von Skoliose gesenkt werden konnte (2 -4).

In Einzelfällen kann eine Therapie mit dem Nahrungsergänzungsmittel Kreatinmonohydrat (5) sinnvoll sein. Eine geringe, aber nachweisbare Verbesserung der Muskelkraft durch Beta-2-Sympathomimetika konnte für DMD und BMD in einer Studie gezeigt werden (6).

Bei den Dystrophinopathien (DMD/BMD) ist die dilatative Kardiomyopathie häufig. Nach aktuellen Empfehungen des European Neuromuscular Center (ENMC) und des Treat-NMD Neuromuscular Networks sollten alle Patienten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose sowie vor jedem chirurgischen Eingriff ein EKG sowie eine nicht-invasive Bildgebung des Herzens erhalten. Als Bildgebung wird hier ein kardiales MRT empfohlen, sofern der Patient altersbedingt kooperieren kann. Eine Alternative ist der Herzultraschall (UKG). Das regelmäßige kardiale Monitoring sollte in jedem Alter jährliche Untersuchungen mittels EKG und nicht-invasiver Bildgebung vorsehen. Sobald sich Auffälligkeiten zeigen, muss die Frequenz entsprechend erhöht werden. In diesem Fall sollten die Patienten mit ACE-Hemmern und zusätzlich ggf. mit Beta-Blockern behandelt werden. Bei DMD-Patienten kann durch prophylaktische Behandlung mit dem ACE-Hemmer Perindopril die Entwicklung einer linksventrikulären Dysfunktion verzögert werden (1,7).

Stop-Codon-Readthrough (Translarn®, Wirkstoff: Ataluren)

Der Wirksoff Ataluren gehört zu den neu entwickelten molekularen Therapien, die nur bei Vorliegen ganz spezifischer Mutationen angewendet werden können. Voraussetzung für eine Anwendung von Ataluren ist das Vorliegen einer Nonsense-Mutation des DMD-Gens. Eine Nonsense-Mutation führt durch den Austausch eines Nukleotids (Einzelbausteins der DNA) an dieser Position zu einem vorzeitigen Stoppsignal für das Ablesen der Proteinkette.

Bindet der Wirkstoff Ataluren an die transkribierte RNA, kann das Ribosom bei der Translation das durch die Non-sense-Mutation eingeführte vorzeitige Stopp-Kodon überlesen. Hierdurch kommt es nicht zum vorzeitigen Abbruch der Translation. Das Ribosom liest die RNA bis zur korrekten Endstelle ab und bildet ein funktionsfähiges Protein (8). Auf Grundlage dieser Ergebnisse erhielt das Medikament 2014 eine bedingte Zulassung der Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) und kann aktuell bei Patienten mit Duchenne Muskeldystrophie, die eine Nonsense-Mutationen im DMD-Gen tragen, älter als 2 Jahre alt sind und noch gehfähig sind, eingesetzt werden. Dies entspricht etwa 13 % der DMD-Patienten (9).

Exon-Skipping durch Antisense-Oligonukleotide (EXONDYS 51®, Wirkstoff: Eteplirsen)

Sind im Dystrophin-Gen ein oder mehrere Exone deletiert, kann im anschließenden Genabschnitt der Leserahmen gestört sein, sodass kein funktionsfähiges Protein gebildet werden kann. Ein neuer Therapiensatz greift für diesen Fall auf sogenannte Antisense-Oligonukleotide (ASO) zurück, um die Erkrankung auf molekularer Ebene zu behandeln. ASO ermöglichen es, gezielt ein Exon beim Ablesen zu überspringen. Durch dieses sog. Exon-Skipping wird das produzierte Protein zwar kürzer, es wird jedoch der restliche Lese rahmen rekonstruiert, wodurch die Funktionalität des Proteins zumindest teilweise wiederhergestellt werden kann. Das klinische Bild kann somit im Optimalfall vom Vollbild (DMD) zu einer abgeschwächten Form -vergleichbar zur BMD -verbessert werden.

Ein Wirkstoff mit diesem molekularen Mechanismus, Eteplirsen, befindet sich aktuell in der frühen klinischen Entwicklung und ist unter dem Namen EXONDYS 51® (Sarepta Therapeutics) bislang nur in den USA eingeschränkt zugelassen.

Selbsthilfegruppen und nützliche Adressen

(1.)  Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, Apkon SD, Blackwell A, Brumbaugh D, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and neuromuscular, rehabilitation, endocrine, and gastrointestinal and nutritional management. Lancet Neurol. 2018;17(3):251-67.

(2.)  Lebel DE, Corston JA, McAdam LC, Biggar WD, Alman BA. Glucocorticoid treatment for the prevention of scoliosis in children with Duchenne muscular dystrophy: long-term follow-up. J Bone Joint Surg Am. 2013 Jun 19;95(12):1057-61.

(3.)  Merlini L, Gennari M, Malaspina E, Cecconi I, Armaroli A, Gnudi S, et al. Early corticosteroid treatment in 4 Duchenne muscular dystrophy patients: 14-year follow-up. Muscle Nerve. 2012 Jun;45(6):796-802.

(4.)  Lamb MM, West NA, Ouyang L, Yang M, Weitzenkamp D, James K, et al. Corticosteroid Treatment and Growth Patterns in Ambulatory Males with Duchenne Muscular Dystrophy. J Pediatr. 2016;173:207-213.e3.

(5.) Kley RA, Tarnopolsky MA, Vorgerd M. Creatine for treating muscle disorders. Cochrane Database Syst Rev [Internet]. 2013 Jun 5 [cited 2020 Feb 2];2013(6). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6492334/

(6.)  Skura CL, Fowler EG, Wetzel GT, Graves M, Spencer MJ. Albuterol increases lean body mass in ambulatory boys with Duchenne or Becker muscular dystrophy. Neurology. 2008 Jan 8;70(2):137-43.

(7.)  Bourke JP, Guglieri M, Duboc D, ENMC 238th Workshop Study Group. 238th ENMC International Workshop: Updating management recommendations of cardiac dystrophinopathyHoofddorp, The Netherlands, 30 November – 2 December 2018. Neuromuscul Disord. 2019 Aug;29(8):634-43.

(8.)  Bushby K, Finkel R, Wong B, Barohn R, Campbell C, Comi GP, et al. Ataluren treatment of patients with nonsense mutation dystrophinopathy. Muscle Nerve. 2014 Oct;50(4):477-87.

(9.)  Anonymous. Translarna [Internet]. European Medicines Agency. 2018 [cited 2020 Feb 2]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/translarna

Autor: Klinische Kompetenzgruppe Neurologie / Neuropädiatrie

Magenkarzinome im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome

Ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome besteht auch im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome. Insbesonde-reisthierdiehäufigsteFormvonerblichemDarmkrebs (das so genannte HNPCC/Lynch-Syndrom) zu nennen, bei dem die Träger einer ursächlichen genetischen Veränderungen ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs, aber auch für Tumoren in der Gebärmutter, den Eierstöcken, dem Magen, dem Dünndarm, der Bauchspeicheldrüse, den ableitenden Harnwegen und für bestimmte Hauttumoren tragen. Auch bei verschiedenen gastrointestinalen Polyposis-Syndromen ist ein erhöhtes Magenkarzinomrisiko beschrieben.

Dies sind vor allem die Familiäre Adenomatöse Polyposis und das verwandte GAPPS (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach), die durch Mutationen im APC-Gen verursacht werden, sowie die Juvenile Polyposis (SMAD4- und BMPR1A- Gen) und das Peutz-Jeghers-Syndrom (STK11-Gen). Sehr selten liegt auch ein Li-Fraumeni-Syndrom zugrunde, das mit einem erhöhten Risiko für eine Vielzahl von Tumoren einhergeht.

Familiäres Magenkarzinom

Klinik

In vielen Familien, in denen eine Häufung von Magenkarzinomen eine erbliche Ursache vermuten lässt, kann derzeit keine genetische Veränderung nachgewiesen werden. Es ist denkbar, dass in diesen Familien Varianten in bislang nicht bekannten Risikogenen für das familiäre Auftreten von Magenkarzinomen verantwortlich sind. Der Nachweis eines erblichen Tumorsyndroms bei einem Patienten hat weitreichende Konsequenzen für seine weitere klinische Betreuung. Dies gilt zum einen für die Wahl des operativen Verfahrens, bei dem das hohe Risiko für Zweitkarzinome berücksichtigt werden muss. Zum anderen benötigen auch gesunde Träger einer pathogenen CDH1-Mutation lebenslang eine intensivierte Vorsorge bezüglich Magenkarzinomen, bei Frauen zusätzlich bezüglich Mammakarzinomen. 

Genetik

Um eine sinnvolle Früherkennung zu gewährleisten sind engmaschige Biopsien der Magen- wand notwendig, da diffuse Magenkarzinome im Frühstadium häufig innerhalb der Magenwand wachsen und endoskopisch nicht zu erkennen sind. Lange wurde von Experten-Netzwerken die prophylaktische Gastrektomie bei gesicherten Mutationsträgern als sinnvollste Maßnahme emp- fohlen. Inzwischen wird diese Empfehlung aufgrund der häufig begleitenden Einschränkung derLebensqualität jedoch wieder vorsichtiger ausgesprochen. (1)

Quellen:
(1.) van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, Guilford P, Huntsman D, Hoogerbrugge N, u.a.Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet. Juni 2015;52(6):361–74.

Klinik

Beim Hereditären Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom besteht neben der Neigung zu Paragangliomen ein erhöhtes Risiko für Phäochromozytome. 

Paragangliome und Phäochromozytome treten z. B. auch bei Patienten mit Von-Hippel-Lindau-Syndrom (Mutationen im VHL-Gen) oder Neurofi- bromatose Typ 1 (Mutationen im NF1-Gen) auf.

Genetik

Bei 20 – 70 % der familiären Fälle werden Mutationen in den Genen SDHD, SDHB oder SDHC nachgewiesen. Seltener werden Mutationen in den Genen SDHAF2, SDHA, MAX und TMEM127 gefunden. Für weitere Gene (z. B. KIF1B und EGLN1) ist ein Zusammenhang bisher nicht gesichert.

Weitere Formen

Endokrine Tumore sind u. a. auch im Rahmen folgender weiterer Erkrankungen beschrieben: Tumore der Nebennierenrinde (adrenokortikale Karzinome) beim Li-Fraumeni-Syndrom (TP53-Mutationen), Hyperparathyreoidismus bei Mutationen in den Genen CASR oder CDC73, Hypophy- sentumore bei Mutationen in den Genen AIP oder PRKAR1A.

 

Handlungsempfehlungen

Aufgrund des erhöhten Tumorrisikos vieler der o. g. Erkrankungen werden für Mutationsträger teilweise spezielle Früherkennungsuntersuchungen und ggf. prophylaktische Operationen empfohlen.

Quellen: Ferreira et al. Cancer Manag Res. 2013 May 8;5:57-66, Khatami and Tavangar Biomark Insights 2018 Jul 2;13, Martucci and Pacak Curr Probl Cancer. 2014 Jan-Feb;38(1), Norton et al. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Oct;24(4) Thakker et al. Clinical Practice. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(9):2990-3011, Gene- Reviews, OMIM

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Nierentumore

FAMILIÄRE NIERENTUMORE

Magenkarzinome im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome

Ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome besteht auch im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome. Insbesonde-reisthierdiehäufigsteFormvonerblichemDarmkrebs (das so genannte HNPCC/Lynch-Syndrom) zu nennen, bei dem die Träger einer ursächlichen genetischen Veränderungen ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs, aber auch für Tumoren in der Gebärmutter, den Eierstöcken, dem Magen, dem Dünndarm, der Bauchspeicheldrüse, den ableitenden Harnwegen und für bestimmte Hauttumoren tragen. Auch bei verschiedenen gastrointestinalen Polyposis-Syndromen ist ein erhöhtes Magenkarzinomrisiko beschrieben.

Dies sind vor allem die Familiäre Adenomatöse Polyposis und das verwandte GAPPS (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach), die durch Mutationen im APC-Gen verursacht werden, sowie die Juvenile Polyposis (SMAD4- und BMPR1A- Gen) und das Peutz-Jeghers-Syndrom (STK11-Gen). Sehr selten liegt auch ein Li-Fraumeni-Syndrom zugrunde, das mit einem erhöhten Risiko für eine Vielzahl von Tumoren einhergeht.

Familiäres Magenkarzinom

Klinik

In vielen Familien, in denen eine Häufung von Magenkarzinomen eine erbliche Ursache vermuten lässt, kann derzeit keine genetische Veränderung nachgewiesen werden. Es ist denkbar, dass in diesen Familien Varianten in bislang nicht bekannten Risikogenen für das familiäre Auftreten von Magenkarzinomen verantwortlich sind. Der Nachweis eines erblichen Tumorsyndroms bei einem Patienten hat weitreichende Konsequenzen für seine weitere klinische Betreuung. Dies gilt zum einen für die Wahl des operativen Verfahrens, bei dem das hohe Risiko für Zweitkarzinome berücksichtigt werden muss. Zum anderen benötigen auch gesunde Träger einer pathogenen CDH1-Mutation lebenslang eine intensivierte Vorsorge bezüglich Magenkarzinomen, bei Frauen zusätzlich bezüglich Mammakarzinomen. 

Genetik

Um eine sinnvolle Früherkennung zu gewährleisten sind engmaschige Biopsien der Magen- wand notwendig, da diffuse Magenkarzinome im Frühstadium häufig innerhalb der Magenwand wachsen und endoskopisch nicht zu erkennen sind. Lange wurde von Experten-Netzwerken die prophylaktische Gastrektomie bei gesicherten Mutationsträgern als sinnvollste Maßnahme emp- fohlen. Inzwischen wird diese Empfehlung aufgrund der häufig begleitenden Einschränkung derLebensqualität jedoch wieder vorsichtiger ausgesprochen. (1)

Quellen:
(1.) van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, Guilford P, Huntsman D, Hoogerbrugge N, u.a.Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet. Juni 2015;52(6):361–74.

Etwa 3 – 8 % aller Nierentumore beruhen auf einer angeborenen genetischen Veranlagung. Der Verdacht auf erbliche Hintergründe besteht bei familiärer Häufung bestimmter Tumorerkrankungen und/oder assoziierter Symptome, aber auch bei beidseitigem und/oder multizentrischen Auftreten und/oder frühem Erkrankungsalter.

Familiäre Nierentumore werden in der Regel autosomal-dominant (mit teilweise inkompletter Penetranz) vererbt. Bisher wurden einige erbliche Syndrome identifiziert, in deren Rahmen (auch) Nierentumore auftreten. Der histologische Typ kann einen Hinweis auf die genetische Ursache geben.
Die Diagnose einer Veranlagung zu erblichen Nierentumoren ist unter mehreren Aspekten für den Patienten wichtig:

  • Einschätzung des Erkrankungsrisikos
  • Bei unilateraler Manifestation besteht auch für die zweite Seite eine Risikoerhöhung, daher möglichst organerhaltende Therapie.
  • Bei Spendernieren aus der Familie ist das Erkrankungsrisiko des Spenders im Hinblick auf seine eigene Gesundheit und der des Empfängers zu beachten.
  • Bei syndromalen Formen bestehen Tumorrisiken auch in anderen Organen, vor einem operativen Eingriff Abklärung hinsichtlich synchroner Tumorerkrankungen.
  • Zielgerichtete Therapie, z. B: PD1-Blockade bei Lynch-Syndrom

Mutationen im VHL-Gen führen zum Von-Hippel-Lindau-Syndrom, bei dem vorwiegend klarzellige Nierenzellkarzinome sowie Hämangioblastome des Zentralnervensystems und der Retina auftreten. Das Lebenszeitrisiko hierfür liegt bei > 70 %. Seltener treten Phäochromozytome, Paragangliome und neuroendokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse auf. Häufig sind zudem viszerale Zysten.

Mutationen im FLCN-Gen sind ursächlich für das Birt-Hogg-Dubé-Syndrom. Dieses Krankheitsbild geht mit verschiedenen Hautveränderungen (Fibrofollikulomen und Trichoadenomen), einem Risiko von ca. 25 % für Nierenzellkarzinome (insbesondere chromophobe Nierenzellkarzinome) sowie einem ca. 50-fach erhöhten Risiko für einen Spontanpneumothorax durch die Rup-tur von häufig sehr kleinen und in der Bildgebung nur mit hoher Auflösung sichtbaren Lungenzysten einher.

Veränderungen im MET-Protoonkogen sind für das hereditäre papilläre Nierenzellkarzinom (Typ 1) verantwortlich. Typisch ist das Auftreten multipler bilateraler Nierenzellkarzinome. Heterozygote Mutationen im FH-Gen sind mit gutartigen Leiomyomen der Haut und der Gebärmutter sowie einem erhhten Risiko (etwa 15 %) für Nierenzellkarzinome (insbesondere papilläre Nierenzellkarzinome Typ 2) assoziiert („Hereditary Leio-myomatosis and Renal Cell Cancer, HLRCC). 

Mutationen in den Genen SDHA, SDHB, SDHC und SDHD sind mit dem Hereditären Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom assoziiert. Außerdem besteht bei dieser Veranlagung ein erhöhtes Risiko für Nierenzellkarzinome (bei SDHB wahrscheinlich ca. 10 – 15 %), gastrointestinale Stromatumore und Hypophysentumore.

Mutationen im PTEN-Gen sind ursächlich für das PTEN-Hamartoma- Tumor- bzw. Cowden-Syndrom, die durch das Auftreten von multiplen Hamartomen im Magen-Darm-Trakt sowie Nierenzellkarzinome (geschätztes Risiko 5 – 35 %) und weitere Tumorer-krankungen (insbesondere Mamma-, Schilddrüsen-, Endometri-umkarzinome) charakterisiert sind.

Weiterhin ist für Mutationen im BAP1-Gen ein erhöhtes Risiko für ein klarzelliges Nierenzellkarzinom, Melanome der Haut und der Uvea, Mesotheliome und andere Krebstypen beschrieben.

Papilläre Nierenzellkarzinome wurden des Weiteren im Rahmen des seltenen „Hyperparathyreoidismus-Kiefer-Tumor-Syndroms“ mit ursächlichen Mutationen im CDC73 (HRPT2)-Gen beschrieben. Dieses Syndrom ist außerdem charakterisiert durch das Auftreten von primärem Hyperparathyreoidismus sowie fibroossären mandibulären und maxillären Kiefertumoren. 

Desweiteren wurde im Rahmen des HNPCC/Lynch-Syndroms (Mutationen in den Genen MLH1, MSH2, EPCAM, MSH6 und PMS2) neben der Prädisposition für kolorektale Karzinome, Endometrium- und Ovarialkarzinom auch eine Prädisposition für Glioblasto-me, Dünndarm-, hepatobiliäre und auch Urothelkarzinome von Nierenbecken und Harnleiter beschrieben.

In ca. 5 % der Patienten mit Tuberöser Sklerose (Mutationen in den Genen TSC1 und TSC2) wurden Nierentumore (Angiomyolipome) gefunden.

Des Weiteren wurden Nierenzellkarzinome bei Patienten mit Mutationen in den Genen HNF1A und HNF1B identifiziert, welche einen MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) Typ 3 und 5 verursachen.

Dem gegenüber stehen die isolierten familiären Nierenzellkarzinome. Ein entsprechender Verdacht besteht,enn mindestens zwei Familienangehörige an einem Nierenzellkarzinom erkrankt sind bei Abwesenheit der o. g. syndromalen Auffälligkeiten. In diesen Fällen werden insbesondere Mutationen in SDHB, FH, MET, VHL, BAP1 und FLCN gefunden.

Eine Einordnung in eines der genannten Krankheitsbilder ermöglicht eine individuelle Betreuung mit spezifischen Empfehlungen für Früherkennungsuntersuchungen. Wird eine krankheitsverursachende Mutation nachgewiesen, kann zudem eine gezielte genetische Untersuchung bei (noch) gesunden Angehörigen angeboten werden.

Selbsthilfegruppen erbliche Tumorerkrankungen

Quellen

Maher et al. World J Urol. 2018 Dec;36(12):1891-1898, Haas et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2014 Jan;21(1):81-90, Shuch et al. J Clin Oncol. 2014 Feb 10;32(5):431-7, Decker medizinische genetik volume 19, pages 239-244(2007), OMIM, GeneReviews.

Autor: Klinische Kompetenzgruppe Onkologie

Klinik

Beim Hereditären Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom besteht neben der Neigung zu Paragangliomen ein erhöhtes Risiko für Phäochromozytome. 

Paragangliome und Phäochromozytome treten z. B. auch bei Patienten mit Von-Hippel-Lindau-Syndrom (Mutationen im VHL-Gen) oder Neurofi- bromatose Typ 1 (Mutationen im NF1-Gen) auf.

Genetik

Bei 20 – 70 % der familiären Fälle werden Mutationen in den Genen SDHD, SDHB oder SDHC nachgewiesen. Seltener werden Mutationen in den Genen SDHAF2, SDHA, MAX und TMEM127 gefunden. Für weitere Gene (z. B. KIF1B und EGLN1) ist ein Zusammenhang bisher nicht gesichert.

Weitere Formen

Endokrine Tumore sind u. a. auch im Rahmen folgender weiterer Erkrankungen beschrieben: Tumore der Nebennierenrinde (adrenokortikale Karzinome) beim Li-Fraumeni-Syndrom (TP53-Mutationen), Hyperparathyreoidismus bei Mutationen in den Genen CASR oder CDC73, Hypophy- sentumore bei Mutationen in den Genen AIP oder PRKAR1A.

 

Handlungsempfehlungen

Aufgrund des erhöhten Tumorrisikos vieler der o. g. Erkrankungen werden für Mutationsträger teilweise spezielle Früherkennungsuntersuchungen und ggf. prophylaktische Operationen empfohlen.

Quellen: Ferreira et al. Cancer Manag Res. 2013 May 8;5:57-66, Khatami and Tavangar Biomark Insights 2018 Jul 2;13, Martucci and Pacak Curr Probl Cancer. 2014 Jan-Feb;38(1), Norton et al. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Oct;24(4) Thakker et al. Clinical Practice. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(9):2990-3011, Gene- Reviews, OMIM

Kategorien
Fachinformationen

Erbliche Magenkarzinome

ERBLICHE MAGENKARZINOME

Etwa 1,1 % aller Frauen und 1,7 % aller Männer erkranken in Deutschland im Laufe des Lebens an Magenkrebs. Bei etwa 10 % der Patienten sind weitere Familienangehörige ebenfalls betroffen. Es ist bereits lange bekannt, dass bestimmte äußere Risikofaktoren das Auftreten eines Magenkarzinoms begünstigen können. In erster Linie ist hier eine chronische Entzündung des Magens zu nennen, die häufig durch eine Besiedelung des Magens mit dem Bakterium Helicobacter pylori verursacht wird. Daneben spielen auch Ernährungsfaktoren und das Rauchen eine Rolle bei der Entstehung von Magenkrebs. Da Familienangehörige häufig auch äußere Risikofaktoren teilen, kann dies ein familiäres Auftreten der Erkrankung zumindest zum Teil erklären.

Ein Teil der familiären Magenkarzinome ist jedoch auf eine einzelne genetische Veränderung innerhalb der Familie (sog. monogene Vererbung) zurückzuführen. Beim Vorliegen eines solchen erblichen Tumorsyndroms besteht eine gegenüber der Allgemeinbevölkerung deutliche Risikoerhöhung, die weitgehend unabhängig von äußeren Risikofaktoren ist. Diese erblichen Tumorsyndrome werden in der Regel autosomal-dominant vererbt, weshalb Geschwister und Kinder der Betroffenen ein Risiko von 50 % haben, die ursächliche genetische Veränderung und damit das erhöhte Tumorrisiko ebenfalls zu tragen.

Erbliches diffuses Magenkarzinom

Das bekannteste erbliche Magenkarzinom-Syndrom ist das Erbliche diffuse Magenkarzinom  (Hereditary diffuse gastric cancer, HDGC), bei dem ein deutlich erhöhtes Risiko für diffuse Magenkarzinome oder Siegelringkarzinome besteht. Betroffene Frauen haben zudem ein deutlich erhöhtes Risiko für lobuläre Mammakarzinome. Hinweise auf das Vorliegen dieses erblichen Tumorsyndroms ergeben sich insbesondere dann, wenn ein Patient verhältnismäßig jung an einem diffusen Magenkarzinom erkrankt oder mehrere zu diesem Syndrom passende Tumore bei einer Person oder in einer Familie aufgetreten ist. Bislang wurden nur Mutationen im CDH1-Gen, sehr selten auch im CTNN1A-Gen, als Ursache für das HDGC beschrieben. Allerdings ist auch in Familien, welche die klinischen Kriterien für das HDGC erfüllen, die Mutationsdetektionsrate mit ca. 30 – 50 % relativ gering. Eine Assoziation mit weiteren Genen konnte bislang nicht sicher belegt werden.

Magenkarzinome im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome

Ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome besteht auch im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome. Insbesondere ist hier die häufigste Form von erblichem Darmkrebs (das so genannte HNPCC/Lynch-Syndrom) zu nennen, bei dem die Träger einer ursächlichen genetischen Veränderungen ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs, aber auch für Tumoren in der Gebärmutter, den Eierstöcken, dem Magen, dem Dünndarm, der Bauchspeicheldrüse, den ableitenden Harnwegen und für bestimmte Hauttumoren tragen. Auch bei verschiedenen gastro-intestinalen Polyposis-Syndromen ist ein erhöhtes Magenkarzinomrisiko beschrieben. Dies sind vor allem die Familiäre Adenomatöse Polyposis und das verwandte GAPPS (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach), die durch Mutationen im APC-Gen verursacht werden, sowie die Juvenile Polyposis (SMAD4- und BMPR1A-Gen) und das Peutz-Jeghers-Syndrom (STK11-Gen). Sehr selten liegt auch ein Li-Fraumeni-Syndrom zugrunde, das mit einem erhöhten Risiko für eine Vielzahl von Tumoren einhergeht.

Familiäres Magenkarzinom

In vielen Familien, in denen eine Häufung von Magenkarzinomen eine erbliche Ursache vermuten lässt, kann derzeit keine genetische Veränderung nachgewiesen werden. Es ist denkbar, dass in diesen Familien Varianten in bislang nicht bekannten Risikogenen für das familiäre Auftreten von Magenkarzinomen verantwortlich sind.

Der Nachweis eines erblichen Tumorsyndroms bei einem Patienten hat weitreichende Konsequenzen für seine weitere klinische Betreuung. Dies gilt zum einen für die Wahl des operativen Verfahrens, bei dem das hohe Risiko für Zweitkarzinome berücksichtigt werden muss. Zum an-deren benötigen auch gesunde Träger einer pathogenen CDH1-Mutation lebenslang eine intensivierte Vorsorge bezüglich Magenkarzinomen, bei Frauen zusätzlich bezüglich Mammakarzinomen. Um eine sinnvolle Früherkennung zu gewährleisten sind engmaschige Biopsien der Magen-wand notwendig, da diffuse Magenkarzinome im Frühstadium häufig innerhalb der Magenwand wachsen und endoskopisch nicht zu erkennen sind. Lange wurde von Experten-Netzwerken die prophylaktische Gastrektomie bei gesicherten Mutationsträgern als sinnvollste Maßnahme empfohlen. Inzwischen wird diese Empfehlung aufgrund der häufig begleitenden Einschränkung der Lebensqualität jedoch wieder vorsichtiger ausgesprochen. (1)

Quellen

(1.)  van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, Guilford P, Huntsman D, Hoogerbrugge N, u. a. Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet. Juni 2015;52(6):361-74. 

Autor: Klinische Kompetenzgruppe Onkologie

Magenkarzinome im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome

Ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome besteht auch im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome. Insbesonde-reisthierdiehäufigsteFormvonerblichemDarmkrebs (das so genannte HNPCC/Lynch-Syndrom) zu nennen, bei dem die Träger einer ursächlichen genetischen Veränderungen ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs, aber auch für Tumoren in der Gebärmutter, den Eierstöcken, dem Magen, dem Dünndarm, der Bauchspeicheldrüse, den ableitenden Harnwegen und für bestimmte Hauttumoren tragen. Auch bei verschiedenen gastrointestinalen Polyposis-Syndromen ist ein erhöhtes Magenkarzinomrisiko beschrieben.

Dies sind vor allem die Familiäre Adenomatöse Polyposis und das verwandte GAPPS (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach), die durch Mutationen im APC-Gen verursacht werden, sowie die Juvenile Polyposis (SMAD4- und BMPR1A- Gen) und das Peutz-Jeghers-Syndrom (STK11-Gen). Sehr selten liegt auch ein Li-Fraumeni-Syndrom zugrunde, das mit einem erhöhten Risiko für eine Vielzahl von Tumoren einhergeht.

Familiäres Magenkarzinom

Klinik

In vielen Familien, in denen eine Häufung von Magenkarzinomen eine erbliche Ursache vermuten lässt, kann derzeit keine genetische Veränderung nachgewiesen werden. Es ist denkbar, dass in diesen Familien Varianten in bislang nicht bekannten Risikogenen für das familiäre Auftreten von Magenkarzinomen verantwortlich sind. Der Nachweis eines erblichen Tumorsyndroms bei einem Patienten hat weitreichende Konsequenzen für seine weitere klinische Betreuung. Dies gilt zum einen für die Wahl des operativen Verfahrens, bei dem das hohe Risiko für Zweitkarzinome berücksichtigt werden muss. Zum anderen benötigen auch gesunde Träger einer pathogenen CDH1-Mutation lebenslang eine intensivierte Vorsorge bezüglich Magenkarzinomen, bei Frauen zusätzlich bezüglich Mammakarzinomen. 

Genetik

Um eine sinnvolle Früherkennung zu gewährleisten sind engmaschige Biopsien der Magen- wand notwendig, da diffuse Magenkarzinome im Frühstadium häufig innerhalb der Magenwand wachsen und endoskopisch nicht zu erkennen sind. Lange wurde von Experten-Netzwerken die prophylaktische Gastrektomie bei gesicherten Mutationsträgern als sinnvollste Maßnahme emp- fohlen. Inzwischen wird diese Empfehlung aufgrund der häufig begleitenden Einschränkung derLebensqualität jedoch wieder vorsichtiger ausgesprochen. (1)

Quellen:
(1.) van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, Guilford P, Huntsman D, Hoogerbrugge N, u.a.Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet. Juni 2015;52(6):361–74.

Klinik

Beim Hereditären Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom besteht neben der Neigung zu Paragangliomen ein erhöhtes Risiko für Phäochromozytome. 

Paragangliome und Phäochromozytome treten z. B. auch bei Patienten mit Von-Hippel-Lindau-Syndrom (Mutationen im VHL-Gen) oder Neurofi- bromatose Typ 1 (Mutationen im NF1-Gen) auf.

Genetik

Bei 20 – 70 % der familiären Fälle werden Mutationen in den Genen SDHD, SDHB oder SDHC nachgewiesen. Seltener werden Mutationen in den Genen SDHAF2, SDHA, MAX und TMEM127 gefunden. Für weitere Gene (z. B. KIF1B und EGLN1) ist ein Zusammenhang bisher nicht gesichert.

Weitere Formen

Endokrine Tumore sind u. a. auch im Rahmen folgender weiterer Erkrankungen beschrieben: Tumore der Nebennierenrinde (adrenokortikale Karzinome) beim Li-Fraumeni-Syndrom (TP53-Mutationen), Hyperparathyreoidismus bei Mutationen in den Genen CASR oder CDC73, Hypophy- sentumore bei Mutationen in den Genen AIP oder PRKAR1A.

 

Handlungsempfehlungen

Aufgrund des erhöhten Tumorrisikos vieler der o. g. Erkrankungen werden für Mutationsträger teilweise spezielle Früherkennungsuntersuchungen und ggf. prophylaktische Operationen empfohlen.

Quellen: Ferreira et al. Cancer Manag Res. 2013 May 8;5:57-66, Khatami and Tavangar Biomark Insights 2018 Jul 2;13, Martucci and Pacak Curr Probl Cancer. 2014 Jan-Feb;38(1), Norton et al. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Oct;24(4) Thakker et al. Clinical Practice. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(9):2990-3011, Gene- Reviews, OMIM

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Veranstaltung

Webinar: Gen. Diagnostik (Teil 1)

Genetische Diagnostik: Was kann was? (Teil 1)
Webinar am 22.09.2021

Webinar am MGZ - Medizinisch Genetischen Zentrum

Datum/Uhrzeit22.09.2021, 17:30–18:30 Uhr
Referentin:Prof. Dr. med. Dipl.-Chem. Elke Holinski-Feder , MGZ München
Art der Veranstaltung:Online-Fortbildung
Kosten:Die Veranstaltung ist kostenfrei
Zertifizierung:1 CME-Punkt wird beantragt

Hier gelangen Sie zur Anmeldung.

Magenkarzinome im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome

Ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome besteht auch im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome. Insbesonde-reisthierdiehäufigsteFormvonerblichemDarmkrebs (das so genannte HNPCC/Lynch-Syndrom) zu nennen, bei dem die Träger einer ursächlichen genetischen Veränderungen ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs, aber auch für Tumoren in der Gebärmutter, den Eierstöcken, dem Magen, dem Dünndarm, der Bauchspeicheldrüse, den ableitenden Harnwegen und für bestimmte Hauttumoren tragen. Auch bei verschiedenen gastrointestinalen Polyposis-Syndromen ist ein erhöhtes Magenkarzinomrisiko beschrieben.

Dies sind vor allem die Familiäre Adenomatöse Polyposis und das verwandte GAPPS (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach), die durch Mutationen im APC-Gen verursacht werden, sowie die Juvenile Polyposis (SMAD4- und BMPR1A- Gen) und das Peutz-Jeghers-Syndrom (STK11-Gen). Sehr selten liegt auch ein Li-Fraumeni-Syndrom zugrunde, das mit einem erhöhten Risiko für eine Vielzahl von Tumoren einhergeht.

Familiäres Magenkarzinom

Klinik

In vielen Familien, in denen eine Häufung von Magenkarzinomen eine erbliche Ursache vermuten lässt, kann derzeit keine genetische Veränderung nachgewiesen werden. Es ist denkbar, dass in diesen Familien Varianten in bislang nicht bekannten Risikogenen für das familiäre Auftreten von Magenkarzinomen verantwortlich sind. Der Nachweis eines erblichen Tumorsyndroms bei einem Patienten hat weitreichende Konsequenzen für seine weitere klinische Betreuung. Dies gilt zum einen für die Wahl des operativen Verfahrens, bei dem das hohe Risiko für Zweitkarzinome berücksichtigt werden muss. Zum anderen benötigen auch gesunde Träger einer pathogenen CDH1-Mutation lebenslang eine intensivierte Vorsorge bezüglich Magenkarzinomen, bei Frauen zusätzlich bezüglich Mammakarzinomen. 

Genetik

Um eine sinnvolle Früherkennung zu gewährleisten sind engmaschige Biopsien der Magen- wand notwendig, da diffuse Magenkarzinome im Frühstadium häufig innerhalb der Magenwand wachsen und endoskopisch nicht zu erkennen sind. Lange wurde von Experten-Netzwerken die prophylaktische Gastrektomie bei gesicherten Mutationsträgern als sinnvollste Maßnahme emp- fohlen. Inzwischen wird diese Empfehlung aufgrund der häufig begleitenden Einschränkung derLebensqualität jedoch wieder vorsichtiger ausgesprochen. (1)

Quellen:
(1.) van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, Guilford P, Huntsman D, Hoogerbrugge N, u.a.Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet. Juni 2015;52(6):361–74.

Klinik

Beim Hereditären Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom besteht neben der Neigung zu Paragangliomen ein erhöhtes Risiko für Phäochromozytome. 

Paragangliome und Phäochromozytome treten z. B. auch bei Patienten mit Von-Hippel-Lindau-Syndrom (Mutationen im VHL-Gen) oder Neurofi- bromatose Typ 1 (Mutationen im NF1-Gen) auf.

Genetik

Bei 20 – 70 % der familiären Fälle werden Mutationen in den Genen SDHD, SDHB oder SDHC nachgewiesen. Seltener werden Mutationen in den Genen SDHAF2, SDHA, MAX und TMEM127 gefunden. Für weitere Gene (z. B. KIF1B und EGLN1) ist ein Zusammenhang bisher nicht gesichert.

Weitere Formen

Endokrine Tumore sind u. a. auch im Rahmen folgender weiterer Erkrankungen beschrieben: Tumore der Nebennierenrinde (adrenokortikale Karzinome) beim Li-Fraumeni-Syndrom (TP53-Mutationen), Hyperparathyreoidismus bei Mutationen in den Genen CASR oder CDC73, Hypophy- sentumore bei Mutationen in den Genen AIP oder PRKAR1A.

 

Handlungsempfehlungen

Aufgrund des erhöhten Tumorrisikos vieler der o. g. Erkrankungen werden für Mutationsträger teilweise spezielle Früherkennungsuntersuchungen und ggf. prophylaktische Operationen empfohlen.

Quellen: Ferreira et al. Cancer Manag Res. 2013 May 8;5:57-66, Khatami and Tavangar Biomark Insights 2018 Jul 2;13, Martucci and Pacak Curr Probl Cancer. 2014 Jan-Feb;38(1), Norton et al. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Oct;24(4) Thakker et al. Clinical Practice. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(9):2990-3011, Gene- Reviews, OMIM

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Fachinformationen

NIPT & Ersttrimersterscreening

NIPT & Ersttrimesterscreening

Nicht-Invasiver Pränatataltest (NIPT)

Mit sogenannten Nicht-invasiven pränatalen Tests (NIPT) kann aus dem Blut der schwangeren Frau ab der 10. Schwangerschaftswoche eine Untersuchung auf ausgewählte genetische Veränderungen des ungeborenen Kindes erfolgen. Dabei werden bestimmte Abschnitte von Erbsubstanz (DNA) analysiert, die vom kindlichen Anteil des Mutterkuchens in das Blut der Schwangeren übergegangen sind. Die Analyse bezieht sich meist auf die häufigsten Chromosomenstörungen (zahlenmäßige Abweichungen der Chromosomen 13, 18, 21, X und Y). Die Untersuchung kann erwogen werden, wenn eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für eine chromosomale Erkrankung des zu erwartenden Kindes besteht, z. B. bei höherem Alter der Schwangeren, bei Auffälligkeiten im Ultraschall oder im Ersttrimester-Screening oder wenn bereits eine Schwangerschaft beispielsweise mit einer fetalen Trisomie 21 aufgetreten ist. Da eine Chromosomenstörung prinzipiell aber in jeder Schwangerschaft auftreten kann, entscheiden sich einige Schwangere auch dann für diese Untersuchung, wenn keine erhöhte Wahrscheinlichkeit, sondern lediglich das allgemeine Basisrisiko besteht.

Zudem kann das Geschlecht des Kindes bestimmt werden. Dies kann von medizinischer Bedeutung sein, wenn die Schwangere Überträgerin einer geschlechtsgebundenen Erkrankung ist.

In zunehmendem Maße ist auch die Abklärung weiterer genetischer Erkrankungen möglich. Dies betrifft z. B. seltenere Chromosomenstörungen, Mikrodeletionssyndrome und perspektivisch auch Gen-Analysen. Eine Untersuchung in diesen speziellen Fragestellungen sollte nach fachkompetenter Beratung durch einen Humangenetiker angefordert werden.

Einschränkend ist zu berücksichtigen, dass es sich bei allen NIPT-Verfahren um eine statistische Auswertung handelt, bei denen die Chromosomen nicht direkt dargestellt werden können. Die Ergebnisse stimmen mit hoher Wahrscheinlichkeit mit der Chromosomen­konstellation bei dem ungeborenen Kind überein. Dennoch sind sowohl falsch-positive als auch falsch-negative Ergebnisse möglich. Wir hoch die Rate einer Falschaussage ist, hängt von verschiedenen Faktoren ab und sollte individuell im Rahmen einer genetischen Beratung besprochen werden. Bei einem auffälligen Ergebnis sollte zur Bestätigung eine invasive Diagnostik (z. B. Fruchtwasseruntersuchung) erwogen werden.

Anzumerken ist, dass chromosomale Mosaike, Polyploidien, Strukturabweichungen oder Veränderungen nicht beurteilter Chromosomen nicht erkannt und dass nicht-chromosomal bedingte Erkrankungen (z. B. Stoffwechseldefekte) mit dieser Untersuchung aktuell nicht erfasst werden können.

Die nicht-invasive Pränataltestung (NIPT) stellt ein vorgeburtliches Testverfahren dar, welches durch eine Analyse von freizirkulierender, zellfreier DNA (cfDNA; engl. cell free DNA) aus einer mütterlichen Blutprobe genetische Eigenschaften des Feten ableiten kann. Initial wurde die NIPT entwickelt, um eine Trisomie 21 ohne eingriffsbedingtes Risiko einer Amniozentese (Fruchtwasserpunktion) detektieren zu können. Dabei nutzte man die Beobachtung, dass ein Fetus mit einer Trisomie 21 mehr Chromosom 21 spezifische cfDNA-Fragmente zur gesamten zellfreien DNA beisteuert als ein Fetus ohne Trisomie 21. Jedoch sind diese quantitativen Unterschiede so klein und so variabel, dass man sie nur mit hochauflösenden Verfahren wie z. B. Next Generation Sequencing (NGS) entdecken kann. So lassen sich ca. 1,5 % aller zellfreien DNA-Fragmente auf das Chromosom 21 bei einem nicht-trisomen Feten zurückführen. Bei einem Feten mit einer Trisomie 21 hingegen liegen 1,575 % dieser Chromosom 21 spezifischen Fragmente vor. Es ist daher notwendig, diese Differenz von 0,075 % mit molekulargenetischen und bioinformatischen Methoden von ubiquitären Artefakten und Variationen zu unterscheiden.

Für eine verlässliche Detektion einer Trisomie 21 im Rahmen einer NIPT muss ein Mengenunterschied der cfDNA von Chromosom 21 von 0,075% sicher erfasst werden können.

Die NIPT stellt kein diagnostisches Verfahren dar, sondern gilt als Testverfahren mit hoher Sensitivität und Spezifität. Trotzdem sind falsch-positive und falsch-negative Befunde möglich. Dies resultiert u. a. aus dem plazentaren Ursprung der cfDNA. Die genetische Konstitution der Plazenta wird annäherungsweise für die genetische Konstitution des Feten verwendet. In der Plazenta können jedoch genetische Mosaike vorkommen (zwei oder mehrere Zelllinien mit unterschiedlicher genetischer Ausstattung), welche nicht repräsentativ für den Feten an sich sind. Aufgrund der möglichen Konsequenzen wird bei einem auffälligen NIPT-Befund empfohlen, dass NIPT-Ergebnis mittels Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie zu bestätigen.

Verfahrenstechnisch beginnt eine NIPT mit der Separation von Blutplasma von seinen korpuskulären Bestandteilen. Die in dem Blutplasma befindliche cfDNA wird aufgereinigt und anschließend je nach Testanbieter mit unterschiedlichen Verfahren analysiert. Bei einem gesamt-genomischen NIPT-Verfahren wird die komplette cfDNA unselektiert in eine Sequenzierbibliothek überführt, die dann prinzipiell auf genomweite Fragestellungen hin untersucht werden kann. Bei anreicherungsbasierten NIPT-Verfahren hingegen werden zielgerichtet einzelne genetische Loci angereichert, z. B. Loci von Chromosom 21, welche dann fokussiert, z. B. auf das Vorhandensein einer Trisomie 21 ausgewertet werden.

Die cfDNA aus dem mütterlichen Blut beinhaltet neben den Fragmenten plazentaren Ursprungs auch mütterliche cfDNA-Fragmente (Verhältnis ca. 1:10 ab der 10. Schwangerschaftswoche). Mit zunehmender Schwangerschaftswoche und dem damit einhergehenden Wachstum der Plazenta steigt der Anteil an der sog. fetalen (bzw. plazentaren) Fraktion kontinuierlich an. Qualitativ unterscheiden sich die mütterlichen (maternalen) Fragmente von plazentaren Fragmenten hinsichtlich ihrer Fragmentlänge: maternale Fragmente sind durchschnittlich um in etwa 20 Basenpaare länger als die plazentaren Gegenstücke.

Der prinzipielle Ablauf einer NGS basierten NIPT