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Dystrophinopathien

DYSTROPHINOPATHIEN

Einleitung

Die Muskeldystrophien vom Typ Duchenne (DMD [MIM 310200]) und vom Typ Becker (BMD [MIM 300376]), auch als Dystrophinopathien bezeichnet, gehören zu den häufigsten genetisch bedingten Muskelerkrankungen. Die Muskeldystrophie vom Typ Duchenne manifestiert sich im Kindesalter und betrifft ca. 1 von 3.500 männlichen Neugeborenen. Die Muskeldystrophie vom Typ Becker ist eine klinisch ähnliche, aber weniger schwere Form der Muskeldystrophie, die schätzungsweise zwischen 1:18.000 und 1:31.000 männliche Geburten betrifft.

Jungen mit einer Muskeldystrophie vom Typ Duchenne fallen meistens zwischen dem 3. und 5. Lebensjahr durch eine Verzögerung ihrer motorischen Entwicklung auf. Dies äußert sich in einem verspäteten Laufalter, häufigem Hinfallen (oft als Ungeschicklichkeit beschrieben) und Schwierigkeiten, Treppen im Wechselschritt zu bewältigen oder rasch zu Laufen bzw. zu Rennen. Die Muskelschwäche und Kontrakturen der Gelenke führen häufig zu einem Zehenspitzengang. Im weiteren Verlauf kann das Treppensteigen nur noch mit Zuhilfenahme eines Geländers möglich sein. Durch die Muskelschwäche der Becken- und Oberschenkelmuskulatur-kommt es zu einem charakteristisch hinkenden Gangbild, dem sog. „Watschelgang“ (Trendelenburgzeichen) sowie zu einem erschwerten Aufrichten aus dem Sitzen oder Liegen. Die Kinder klettern beim Aufrichten an sich selbst hoch (Gowers-Manöver) oder nutzen Wände und Möbel zum Abstützen. Im weiteren Verlauf ist aufgrund einer geschwächten Muskulatur der Schultern und Arme ein Anheben der Arme in die Waagrechte erschwert. Ein charakteristisches Anzeichen für eine Muskeldystrophie vom Typ Duchenne sind dabei vergrößerte Waden (Pseudohypertrophie) und abstehende Schulterblätter (Scapulae alatae). Zwischen dem 7. und 12. Lebensjahr sind viele Jungen auf einen Rollstuhl angewiesen, eine seitliche Verkrümmung der Wirbelsäule setzt ein (Skoliose) und Kontrakturen der Hüft-, Knie- und Sprunggelenke können entstehen. Aufgrund einer Schwäche der Atemmuskulatur ist das Abhusten bei Infekten erschwert und auch die Herzmuskulatur ist beeinträchtigt.

Die Muskeldystrophie vom Typ Becker ist eine klinisch ähnliche, aber abgeschwächte Form der Muskeldystrophie. Die Schwere der Erkrankung ist variabler als bei der DMD und reicht von Patienten, die im Alter von 16 Jahren rollstuhlabhängig sind, bis hin zu Patienten, die bis zum fünften oder sechsten Lebensjahrzehnt asymptomatisch bleiben. In Einzelfällen ist das erste Symptom der Erkrankung das akute Auftreten einer Herzmuskelschwäche oder -insuffizienz, welche durch die Kardiomyopathie verursacht wird. Eine asymptomatische X-chromosomal vererbte Hyper-CKämie (erhöhter Kreatinkinase-Wert im Blut) wurde auch assoziiert mit Mutationen des DMD-Gens beschrieben und kann insofern als die mildeste Form eines BMD-Phänotyps angesehen werden.

Genetische Ursachen

Die DNA, die das Erbgut des Menschen darstellt, bildet zwei Sätze von je 23 Chromosomen. Dabei ist ein Satz der Chromosomen von der Mutter vererbt, der andere Satz vom Vater. Zwei dieser Chromosomen bestimmen in der Regel das Geschlecht: Frauen tragen zwei X-Chromosomen, Männer je ein X- und ein Y-Chromosom.

Die Dystrophinopathien werden durch eine Veränderung im Erbgut hervorgerufen. Dieses liegt beim Menschen in Form von DNA-Molekülen vor, die durch ihre bestimmte Abfolge die sogenannten Gene bilden. Diese Gene sind ein Bauplan, auf den alle Prozesse im menschlichen Körper aufbauen. Verursacht eine Veränderung in einem Gen eine Krankheit, so wird sie als pathogene Variante oder Mutation bezeichnet.

Beide Formen der Dystrophinopathie, die Muskeldystrophie Typ Duchenne und die Muskeldystrophie Typ Becker beruhen auf Mutationen des Dystrophin(DMD)-Gens (MIM 300377), welches 79 Exone bzw. 2,2 Mbp umfasst. Ca. 60 -70 % der betroffenen Patienten tragen eine Deletion (Verlust von DNA) oder seltener eine Duplikation (Zugewinn von DNA) eines oder mehrerer Exone des DMD-Gens. Die restlichen ca. 30 % der Betroffenen weisen Punktmutationen oder kleine Deletionen / Insertionen innerhalb des DMD-Gens auf. Bei DMD-Patienten fehlt das Dystrophin-Protein typischerweise im Muskel, während bei BMD-Patienten das Dystrophin-Protein vorhanden ist, aber in Menge oder Größe abweicht und somit Funktion verändert ist.

Vererbung

Das Dystrophin (DMD)-Gen ist auf dem X-Chromosom lokalisiert. Beide Formen der Muskeldystrophie, DMD und BMD, folgen daher einem X-gebunden rezessiven Erbgang: während männliche Träger der Mutation das volle Bild der Erkrankung ausprägen, sind weibliche Anlageträgerinnen in der Regel klinisch unauffällig. Auch Frauen können jedoch erhöhte CK-Werte aufweisen und haben ein erhöhtes Risiko für eine dilatative Kardiomyopathie. In einigen Fällen kann auch bei weiblichen Anlageträge-rinnen eine -in den meisten Fällen nur mild bis moderate -muskuläre Symptomatik (Muskelschwäche, Myalgien) bestehen. Äußerst selten können auch Mädchen das Vollbild einer Muskeldystrophie Duchenne ausprägen.

In etwa 2/3 der Fälle haben betroffene Jungen die krankheitsursächliche Mutation von ihrer Mutter geerbt. Spontanmutationen, die bei der Mutter nicht nachweisbar, sondern bei einem Betroffenen neu aufgetreten sind, machen ca. 1/3 der Erkrankungsfälle aus. Allerdings besteht für Mütter von betroffenen Söhnen, bei denen die krankheitsursächliche Mutation im Blut nicht nachgewiesen werden kann, dennoch ein Wiederholungsrisiko für weitere betroffene Söhne. Dies liegt daran, dass nicht selten die Mutation bei der Mutter in einem Mosaikstatus vorliegt und nur einen Teil ihrer Körper- oder auch Keimzellen betrifft.

Ebenfalls zur Betreuung betroffener Patienten und ihrer Eltern gehört eine genetische Beratung der Eltern. Ist die Mutter eine asymptomatische Trägerin des veränderten Gens (Konduktorin, Anlagerträgerin), so sind Schwestern betroffener Kinder mit 50%iger Wahrscheinlichkeit ebenfalls Konduktorinnen, Brüder betroffener Kinder haben eine 50%ige Wahrscheinlichkeit, ebenfalls zu erkranken.

Diagnosestellung

Der Creatinkinase (CK)-Spiegel im Serum ist bei BMD 10- bis 35-fach, bei DMD 50- bis 200-fach erhöht. In der Muskelbiopsie zeigen sich dystrophische Veränderungen (nekrotische und regenerierende Fasern). Immunhistochemisch lässt sich bei DMD ein völliges Fehlen des Dystrophins nachweisen, bei BMD zeigt sich eine veränderte Quantität und/oder Qualität des Dystrophins.

Auch wenn ein charakteristisches klinisches Bild eine Dystrophinopathie nahelegt, erfolgt die Diagnosesicherung und Abgrenzung von nicht-genetischen Differentialdiagnosen mittels einer humangenetischen Diagnostik aus einer Blutprobe. Nur durch den Nachweis der ursächlichen genetischen Veränderung kann die Erkrankung einer der beiden Dystrophinopathien (DMD bzw. BMD) zugeordnet werden.

Lässt sich bei einem typischen klinischen Bild keine Mutation im DMD-Gen sichern, sind differentialdiagnostisch andere Formen einer Gliedergürteldystrophie in Betracht zu ziehen.

Verlauf und Behandlung

Dystrophinopathien sind eine chronische, fortschreitende Erkrankung, wobei Schweregrad und Verlauf je nach genetisch definierter Form sehr unterschiedlich sein können.

Eine Heilung ist bislang nicht möglich. Die symptomatische Therapie zielt darauf ab, die Beschwerden der Muskeldystrophie abzumildern, Komplikationen zu behandeln und ein Voranschreiten aufzuhalten. Eine effektive Behandlung erfolgt multidisziplinär unter Einbeziehung von Arzt, Pflege, Physio- und Ergotherapie. Oft bedarf es auch einer psychologischen Unterstützung der Betroffenen und der Angehörigen.

Pharmakotherapie

Derzeit gelten bei DMD orale Kortikosteroide wie Prednison und Deflazacort als pharmakotherapeutischer Standard (1). Klinische Studien an Patienten mit DMD belegten eine verbesserte Muskelkraft und -funktion durch orale Prednisongabe, wodurch die Gehfähigkeit verlängert und die Prävalenz von Skoliose gesenkt werden konnte (2 -4).

In Einzelfällen kann eine Therapie mit dem Nahrungsergänzungsmittel Kreatinmonohydrat (5) sinnvoll sein. Eine geringe, aber nachweisbare Verbesserung der Muskelkraft durch Beta-2-Sympathomimetika konnte für DMD und BMD in einer Studie gezeigt werden (6).

Bei den Dystrophinopathien (DMD/BMD) ist die dilatative Kardiomyopathie häufig. Nach aktuellen Empfehungen des European Neuromuscular Center (ENMC) und des Treat-NMD Neuromuscular Networks sollten alle Patienten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose sowie vor jedem chirurgischen Eingriff ein EKG sowie eine nicht-invasive Bildgebung des Herzens erhalten. Als Bildgebung wird hier ein kardiales MRT empfohlen, sofern der Patient altersbedingt kooperieren kann. Eine Alternative ist der Herzultraschall (UKG). Das regelmäßige kardiale Monitoring sollte in jedem Alter jährliche Untersuchungen mittels EKG und nicht-invasiver Bildgebung vorsehen. Sobald sich Auffälligkeiten zeigen, muss die Frequenz entsprechend erhöht werden. In diesem Fall sollten die Patienten mit ACE-Hemmern und zusätzlich ggf. mit Beta-Blockern behandelt werden. Bei DMD-Patienten kann durch prophylaktische Behandlung mit dem ACE-Hemmer Perindopril die Entwicklung einer linksventrikulären Dysfunktion verzögert werden (1,7).

Stop-Codon-Readthrough (Translarn®, Wirkstoff: Ataluren)

Der Wirksoff Ataluren gehört zu den neu entwickelten molekularen Therapien, die nur bei Vorliegen ganz spezifischer Mutationen angewendet werden können. Voraussetzung für eine Anwendung von Ataluren ist das Vorliegen einer Nonsense-Mutation des DMD-Gens. Eine Nonsense-Mutation führt durch den Austausch eines Nukleotids (Einzelbausteins der DNA) an dieser Position zu einem vorzeitigen Stoppsignal für das Ablesen der Proteinkette.

Bindet der Wirkstoff Ataluren an die transkribierte RNA, kann das Ribosom bei der Translation das durch die Non-sense-Mutation eingeführte vorzeitige Stopp-Kodon überlesen. Hierdurch kommt es nicht zum vorzeitigen Abbruch der Translation. Das Ribosom liest die RNA bis zur korrekten Endstelle ab und bildet ein funktionsfähiges Protein (8). Auf Grundlage dieser Ergebnisse erhielt das Medikament 2014 eine bedingte Zulassung der Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) und kann aktuell bei Patienten mit Duchenne Muskeldystrophie, die eine Nonsense-Mutationen im DMD-Gen tragen, älter als 2 Jahre alt sind und noch gehfähig sind, eingesetzt werden. Dies entspricht etwa 13 % der DMD-Patienten (9).

Exon-Skipping durch Antisense-Oligonukleotide (EXONDYS 51®, Wirkstoff: Eteplirsen)

Sind im Dystrophin-Gen ein oder mehrere Exone deletiert, kann im anschließenden Genabschnitt der Leserahmen gestört sein, sodass kein funktionsfähiges Protein gebildet werden kann. Ein neuer Therapiensatz greift für diesen Fall auf sogenannte Antisense-Oligonukleotide (ASO) zurück, um die Erkrankung auf molekularer Ebene zu behandeln. ASO ermöglichen es, gezielt ein Exon beim Ablesen zu überspringen. Durch dieses sog. Exon-Skipping wird das produzierte Protein zwar kürzer, es wird jedoch der restliche Lese rahmen rekonstruiert, wodurch die Funktionalität des Proteins zumindest teilweise wiederhergestellt werden kann. Das klinische Bild kann somit im Optimalfall vom Vollbild (DMD) zu einer abgeschwächten Form -vergleichbar zur BMD -verbessert werden.

Ein Wirkstoff mit diesem molekularen Mechanismus, Eteplirsen, befindet sich aktuell in der frühen klinischen Entwicklung und ist unter dem Namen EXONDYS 51® (Sarepta Therapeutics) bislang nur in den USA eingeschränkt zugelassen.

Selbsthilfegruppen und nützliche Adressen

(1.)  Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, Apkon SD, Blackwell A, Brumbaugh D, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and neuromuscular, rehabilitation, endocrine, and gastrointestinal and nutritional management. Lancet Neurol. 2018;17(3):251-67.

(2.)  Lebel DE, Corston JA, McAdam LC, Biggar WD, Alman BA. Glucocorticoid treatment for the prevention of scoliosis in children with Duchenne muscular dystrophy: long-term follow-up. J Bone Joint Surg Am. 2013 Jun 19;95(12):1057-61.

(3.)  Merlini L, Gennari M, Malaspina E, Cecconi I, Armaroli A, Gnudi S, et al. Early corticosteroid treatment in 4 Duchenne muscular dystrophy patients: 14-year follow-up. Muscle Nerve. 2012 Jun;45(6):796-802.

(4.)  Lamb MM, West NA, Ouyang L, Yang M, Weitzenkamp D, James K, et al. Corticosteroid Treatment and Growth Patterns in Ambulatory Males with Duchenne Muscular Dystrophy. J Pediatr. 2016;173:207-213.e3.

(5.) Kley RA, Tarnopolsky MA, Vorgerd M. Creatine for treating muscle disorders. Cochrane Database Syst Rev [Internet]. 2013 Jun 5 [cited 2020 Feb 2];2013(6). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6492334/

(6.)  Skura CL, Fowler EG, Wetzel GT, Graves M, Spencer MJ. Albuterol increases lean body mass in ambulatory boys with Duchenne or Becker muscular dystrophy. Neurology. 2008 Jan 8;70(2):137-43.

(7.)  Bourke JP, Guglieri M, Duboc D, ENMC 238th Workshop Study Group. 238th ENMC International Workshop: Updating management recommendations of cardiac dystrophinopathyHoofddorp, The Netherlands, 30 November – 2 December 2018. Neuromuscul Disord. 2019 Aug;29(8):634-43.

(8.)  Bushby K, Finkel R, Wong B, Barohn R, Campbell C, Comi GP, et al. Ataluren treatment of patients with nonsense mutation dystrophinopathy. Muscle Nerve. 2014 Oct;50(4):477-87.

(9.)  Anonymous. Translarna [Internet]. European Medicines Agency. 2018 [cited 2020 Feb 2]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/translarna

Autor: Klinische Kompetenzgruppe Neurologie / Neuropädiatrie

Magenkarzinome im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome

Ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome besteht auch im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome. Insbesonde-reisthierdiehäufigsteFormvonerblichemDarmkrebs (das so genannte HNPCC/Lynch-Syndrom) zu nennen, bei dem die Träger einer ursächlichen genetischen Veränderungen ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs, aber auch für Tumoren in der Gebärmutter, den Eierstöcken, dem Magen, dem Dünndarm, der Bauchspeicheldrüse, den ableitenden Harnwegen und für bestimmte Hauttumoren tragen. Auch bei verschiedenen gastrointestinalen Polyposis-Syndromen ist ein erhöhtes Magenkarzinomrisiko beschrieben.

Dies sind vor allem die Familiäre Adenomatöse Polyposis und das verwandte GAPPS (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach), die durch Mutationen im APC-Gen verursacht werden, sowie die Juvenile Polyposis (SMAD4- und BMPR1A- Gen) und das Peutz-Jeghers-Syndrom (STK11-Gen). Sehr selten liegt auch ein Li-Fraumeni-Syndrom zugrunde, das mit einem erhöhten Risiko für eine Vielzahl von Tumoren einhergeht.

Familiäres Magenkarzinom

Klinik

In vielen Familien, in denen eine Häufung von Magenkarzinomen eine erbliche Ursache vermuten lässt, kann derzeit keine genetische Veränderung nachgewiesen werden. Es ist denkbar, dass in diesen Familien Varianten in bislang nicht bekannten Risikogenen für das familiäre Auftreten von Magenkarzinomen verantwortlich sind. Der Nachweis eines erblichen Tumorsyndroms bei einem Patienten hat weitreichende Konsequenzen für seine weitere klinische Betreuung. Dies gilt zum einen für die Wahl des operativen Verfahrens, bei dem das hohe Risiko für Zweitkarzinome berücksichtigt werden muss. Zum anderen benötigen auch gesunde Träger einer pathogenen CDH1-Mutation lebenslang eine intensivierte Vorsorge bezüglich Magenkarzinomen, bei Frauen zusätzlich bezüglich Mammakarzinomen. 

Genetik

Um eine sinnvolle Früherkennung zu gewährleisten sind engmaschige Biopsien der Magen- wand notwendig, da diffuse Magenkarzinome im Frühstadium häufig innerhalb der Magenwand wachsen und endoskopisch nicht zu erkennen sind. Lange wurde von Experten-Netzwerken die prophylaktische Gastrektomie bei gesicherten Mutationsträgern als sinnvollste Maßnahme emp- fohlen. Inzwischen wird diese Empfehlung aufgrund der häufig begleitenden Einschränkung derLebensqualität jedoch wieder vorsichtiger ausgesprochen. (1)

Quellen:
(1.) van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, Guilford P, Huntsman D, Hoogerbrugge N, u.a.Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet. Juni 2015;52(6):361–74.

Klinik

Beim Hereditären Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom besteht neben der Neigung zu Paragangliomen ein erhöhtes Risiko für Phäochromozytome. 

Paragangliome und Phäochromozytome treten z. B. auch bei Patienten mit Von-Hippel-Lindau-Syndrom (Mutationen im VHL-Gen) oder Neurofi- bromatose Typ 1 (Mutationen im NF1-Gen) auf.

Genetik

Bei 20 – 70 % der familiären Fälle werden Mutationen in den Genen SDHD, SDHB oder SDHC nachgewiesen. Seltener werden Mutationen in den Genen SDHAF2, SDHA, MAX und TMEM127 gefunden. Für weitere Gene (z. B. KIF1B und EGLN1) ist ein Zusammenhang bisher nicht gesichert.

Weitere Formen

Endokrine Tumore sind u. a. auch im Rahmen folgender weiterer Erkrankungen beschrieben: Tumore der Nebennierenrinde (adrenokortikale Karzinome) beim Li-Fraumeni-Syndrom (TP53-Mutationen), Hyperparathyreoidismus bei Mutationen in den Genen CASR oder CDC73, Hypophy- sentumore bei Mutationen in den Genen AIP oder PRKAR1A.

 

Handlungsempfehlungen

Aufgrund des erhöhten Tumorrisikos vieler der o. g. Erkrankungen werden für Mutationsträger teilweise spezielle Früherkennungsuntersuchungen und ggf. prophylaktische Operationen empfohlen.

Quellen: Ferreira et al. Cancer Manag Res. 2013 May 8;5:57-66, Khatami and Tavangar Biomark Insights 2018 Jul 2;13, Martucci and Pacak Curr Probl Cancer. 2014 Jan-Feb;38(1), Norton et al. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Oct;24(4) Thakker et al. Clinical Practice. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(9):2990-3011, Gene- Reviews, OMIM

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Veranstaltung

Webinar: Gen. Diagnostik (Teil 1)

Genetische Diagnostik: Was kann was? (Teil 1)
Webinar am 22.09.2021

Webinar am MGZ - Medizinisch Genetischen Zentrum

Datum/Uhrzeit22.09.2021, 17:30–18:30 Uhr
Referentin:Prof. Dr. med. Dipl.-Chem. Elke Holinski-Feder , MGZ München
Art der Veranstaltung:Online-Fortbildung
Kosten:Die Veranstaltung ist kostenfrei
Zertifizierung:1 CME-Punkt wird beantragt

Hier gelangen Sie zur Anmeldung.

Magenkarzinome im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome

Ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome besteht auch im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome. Insbesonde-reisthierdiehäufigsteFormvonerblichemDarmkrebs (das so genannte HNPCC/Lynch-Syndrom) zu nennen, bei dem die Träger einer ursächlichen genetischen Veränderungen ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs, aber auch für Tumoren in der Gebärmutter, den Eierstöcken, dem Magen, dem Dünndarm, der Bauchspeicheldrüse, den ableitenden Harnwegen und für bestimmte Hauttumoren tragen. Auch bei verschiedenen gastrointestinalen Polyposis-Syndromen ist ein erhöhtes Magenkarzinomrisiko beschrieben.

Dies sind vor allem die Familiäre Adenomatöse Polyposis und das verwandte GAPPS (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach), die durch Mutationen im APC-Gen verursacht werden, sowie die Juvenile Polyposis (SMAD4- und BMPR1A- Gen) und das Peutz-Jeghers-Syndrom (STK11-Gen). Sehr selten liegt auch ein Li-Fraumeni-Syndrom zugrunde, das mit einem erhöhten Risiko für eine Vielzahl von Tumoren einhergeht.

Familiäres Magenkarzinom

Klinik

In vielen Familien, in denen eine Häufung von Magenkarzinomen eine erbliche Ursache vermuten lässt, kann derzeit keine genetische Veränderung nachgewiesen werden. Es ist denkbar, dass in diesen Familien Varianten in bislang nicht bekannten Risikogenen für das familiäre Auftreten von Magenkarzinomen verantwortlich sind. Der Nachweis eines erblichen Tumorsyndroms bei einem Patienten hat weitreichende Konsequenzen für seine weitere klinische Betreuung. Dies gilt zum einen für die Wahl des operativen Verfahrens, bei dem das hohe Risiko für Zweitkarzinome berücksichtigt werden muss. Zum anderen benötigen auch gesunde Träger einer pathogenen CDH1-Mutation lebenslang eine intensivierte Vorsorge bezüglich Magenkarzinomen, bei Frauen zusätzlich bezüglich Mammakarzinomen. 

Genetik

Um eine sinnvolle Früherkennung zu gewährleisten sind engmaschige Biopsien der Magen- wand notwendig, da diffuse Magenkarzinome im Frühstadium häufig innerhalb der Magenwand wachsen und endoskopisch nicht zu erkennen sind. Lange wurde von Experten-Netzwerken die prophylaktische Gastrektomie bei gesicherten Mutationsträgern als sinnvollste Maßnahme emp- fohlen. Inzwischen wird diese Empfehlung aufgrund der häufig begleitenden Einschränkung derLebensqualität jedoch wieder vorsichtiger ausgesprochen. (1)

Quellen:
(1.) van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, Guilford P, Huntsman D, Hoogerbrugge N, u.a.Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet. Juni 2015;52(6):361–74.

Klinik

Beim Hereditären Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom besteht neben der Neigung zu Paragangliomen ein erhöhtes Risiko für Phäochromozytome. 

Paragangliome und Phäochromozytome treten z. B. auch bei Patienten mit Von-Hippel-Lindau-Syndrom (Mutationen im VHL-Gen) oder Neurofi- bromatose Typ 1 (Mutationen im NF1-Gen) auf.

Genetik

Bei 20 – 70 % der familiären Fälle werden Mutationen in den Genen SDHD, SDHB oder SDHC nachgewiesen. Seltener werden Mutationen in den Genen SDHAF2, SDHA, MAX und TMEM127 gefunden. Für weitere Gene (z. B. KIF1B und EGLN1) ist ein Zusammenhang bisher nicht gesichert.

Weitere Formen

Endokrine Tumore sind u. a. auch im Rahmen folgender weiterer Erkrankungen beschrieben: Tumore der Nebennierenrinde (adrenokortikale Karzinome) beim Li-Fraumeni-Syndrom (TP53-Mutationen), Hyperparathyreoidismus bei Mutationen in den Genen CASR oder CDC73, Hypophy- sentumore bei Mutationen in den Genen AIP oder PRKAR1A.

 

Handlungsempfehlungen

Aufgrund des erhöhten Tumorrisikos vieler der o. g. Erkrankungen werden für Mutationsträger teilweise spezielle Früherkennungsuntersuchungen und ggf. prophylaktische Operationen empfohlen.

Quellen: Ferreira et al. Cancer Manag Res. 2013 May 8;5:57-66, Khatami and Tavangar Biomark Insights 2018 Jul 2;13, Martucci and Pacak Curr Probl Cancer. 2014 Jan-Feb;38(1), Norton et al. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Oct;24(4) Thakker et al. Clinical Practice. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(9):2990-3011, Gene- Reviews, OMIM

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Fachinformationen Informationen für Patienten

Humangenetik / Neurologie

DIE ROLLE DER HUMANGENETIK
IN DER NEUROLOGIE

Neurologische Fragestellungen stellen von jeher einen bedeutenden Schwerpunkt im Fachbereich der Humangenetik dar. Klinische Fallbeschreibungen neurologischer Krankheitsbilder, wie z.B. der Chorea Huntington oder der Duchenne’schen Muskeldystrophie, reichen bis ins 19. Jahrhundert zurück. Erst die Erforschung der genetischen Grundlagen jedoch, wie z.B. die Entdeckung des Dystrophin-Gens 1986 oder auch des Huntingtin-Gens 1993, ermöglichte in der Folge die sichere Diagnosestellung bei den Betroffenen selbst und setzte damit wichtige „Meilensteine“ für sowohl den Fachbereich der Neurologie als auch der Humangenetik.

In den letzten zwei Jahrzehnten konnte auf diese Weise bei einer wachsenden Zahl von neurologischen Erkrankungen die genetische Ursache identifiziert und eine entsprechende molekulargenetische Diagnostik etabliert werden. Insbesondere bei den sehr heterogenen Krankheitsbildern, also Erkrankungen wie z.B. den Neuropathien oder Ataxien, mit denen Mutationen in verschiedenen Genen assoziiert sein können, stellte die Einführung der Next Generation Sequencing Technologie (NGS) in den letzten Jahren einen weiteren wichtigen Meilenstein dar. Durch die Möglichkeit, eine große Gruppe von Genen parallel zu untersuchen, hat diese Technik mit der Identifikation der jeweiligen genetischen Ursache zum einen die Klassifikation dieser Erkrankungen revolutioniert. Die über die Genetik gewonnenen Einsichten in die pathophysiologischen Zusammenhänge haben aber vor allem auch die Entwicklung einer wachsenden Zahl von Therapieansätzen ermöglicht. In der Folge hat sich der Fachbereich der Neurogenetik eindrucksvoll weiterentwickelt und steht nun in einigen Bereichen an der Schwelle vom Wechsel von der Diagnostik seltener Erkrankung zur Anwendung neuentwickelter, auf der molekulargenetischen Grundlage basierender Therapien.

Die Humangenetik stellt jedoch bei weitem nicht nur eine reine Laborleistung dar. Die klinisch-genetische Untersuchung, humangenetische Beurteilung und anschließende Diagnostik bei neurologischen Fragestellungen dient in erster Linie der Diagnosestellung mit dem Ziel einer in der Folge optimierten Patientenversorgung. Auch dem Ausschluss differentialdiagnostisch in Frage kommender Krankheitsbilder kommt dabei große Bedeutung zu. Jedoch endet die humangenetische Betreuung neurologischer Patienten nicht mit der alleinigen Feststellung der Diagnose, sondern unsere Aufgabe ist es zum einen, im Sinne eines Mittlers zwischen Patient und Klinik, den Betroffenen und ggf. Angehörigen über den meist sehr komplexen molekularen Hintergrund des erhobenen Befundes aufzuklären, und zum anderen, ihnen auch im weiteren Verlauf bei Fragen zu neuen wissenschaftlichen Erkenntnissen und möglichen neuen genspezifischen Therapieansätzen als Experte zur Seite zu stehen. Hierzu gehört es auch, insbesondere bei den in der Regel seltenen Krankheitsbildern, Kontakte zu den klinischen Experten und Spezialsprechstunden, aber auch zu Patientenorganisationen herzustellen.

Autor: Klinische Kompetenzgruppe Neurologie / Neuropädiatrie

Magenkarzinome im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome

Ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome besteht auch im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome. Insbesonde-reisthierdiehäufigsteFormvonerblichemDarmkrebs (das so genannte HNPCC/Lynch-Syndrom) zu nennen, bei dem die Träger einer ursächlichen genetischen Veränderungen ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs, aber auch für Tumoren in der Gebärmutter, den Eierstöcken, dem Magen, dem Dünndarm, der Bauchspeicheldrüse, den ableitenden Harnwegen und für bestimmte Hauttumoren tragen. Auch bei verschiedenen gastrointestinalen Polyposis-Syndromen ist ein erhöhtes Magenkarzinomrisiko beschrieben.

Dies sind vor allem die Familiäre Adenomatöse Polyposis und das verwandte GAPPS (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach), die durch Mutationen im APC-Gen verursacht werden, sowie die Juvenile Polyposis (SMAD4- und BMPR1A- Gen) und das Peutz-Jeghers-Syndrom (STK11-Gen). Sehr selten liegt auch ein Li-Fraumeni-Syndrom zugrunde, das mit einem erhöhten Risiko für eine Vielzahl von Tumoren einhergeht.

Familiäres Magenkarzinom

Klinik

In vielen Familien, in denen eine Häufung von Magenkarzinomen eine erbliche Ursache vermuten lässt, kann derzeit keine genetische Veränderung nachgewiesen werden. Es ist denkbar, dass in diesen Familien Varianten in bislang nicht bekannten Risikogenen für das familiäre Auftreten von Magenkarzinomen verantwortlich sind. Der Nachweis eines erblichen Tumorsyndroms bei einem Patienten hat weitreichende Konsequenzen für seine weitere klinische Betreuung. Dies gilt zum einen für die Wahl des operativen Verfahrens, bei dem das hohe Risiko für Zweitkarzinome berücksichtigt werden muss. Zum anderen benötigen auch gesunde Träger einer pathogenen CDH1-Mutation lebenslang eine intensivierte Vorsorge bezüglich Magenkarzinomen, bei Frauen zusätzlich bezüglich Mammakarzinomen. 

Genetik

Um eine sinnvolle Früherkennung zu gewährleisten sind engmaschige Biopsien der Magen- wand notwendig, da diffuse Magenkarzinome im Frühstadium häufig innerhalb der Magenwand wachsen und endoskopisch nicht zu erkennen sind. Lange wurde von Experten-Netzwerken die prophylaktische Gastrektomie bei gesicherten Mutationsträgern als sinnvollste Maßnahme emp- fohlen. Inzwischen wird diese Empfehlung aufgrund der häufig begleitenden Einschränkung derLebensqualität jedoch wieder vorsichtiger ausgesprochen. (1)

Quellen:
(1.) van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, Guilford P, Huntsman D, Hoogerbrugge N, u.a.Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet. Juni 2015;52(6):361–74.

Klinik

Beim Hereditären Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom besteht neben der Neigung zu Paragangliomen ein erhöhtes Risiko für Phäochromozytome. 

Paragangliome und Phäochromozytome treten z. B. auch bei Patienten mit Von-Hippel-Lindau-Syndrom (Mutationen im VHL-Gen) oder Neurofi- bromatose Typ 1 (Mutationen im NF1-Gen) auf.

Genetik

Bei 20 – 70 % der familiären Fälle werden Mutationen in den Genen SDHD, SDHB oder SDHC nachgewiesen. Seltener werden Mutationen in den Genen SDHAF2, SDHA, MAX und TMEM127 gefunden. Für weitere Gene (z. B. KIF1B und EGLN1) ist ein Zusammenhang bisher nicht gesichert.

Weitere Formen

Endokrine Tumore sind u. a. auch im Rahmen folgender weiterer Erkrankungen beschrieben: Tumore der Nebennierenrinde (adrenokortikale Karzinome) beim Li-Fraumeni-Syndrom (TP53-Mutationen), Hyperparathyreoidismus bei Mutationen in den Genen CASR oder CDC73, Hypophy- sentumore bei Mutationen in den Genen AIP oder PRKAR1A.

 

Handlungsempfehlungen

Aufgrund des erhöhten Tumorrisikos vieler der o. g. Erkrankungen werden für Mutationsträger teilweise spezielle Früherkennungsuntersuchungen und ggf. prophylaktische Operationen empfohlen.

Quellen: Ferreira et al. Cancer Manag Res. 2013 May 8;5:57-66, Khatami and Tavangar Biomark Insights 2018 Jul 2;13, Martucci and Pacak Curr Probl Cancer. 2014 Jan-Feb;38(1), Norton et al. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Oct;24(4) Thakker et al. Clinical Practice. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(9):2990-3011, Gene- Reviews, OMIM

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Fachinformationen

Spinale Muskelatrophie

SPINALE MUSKELATROPHIE

Einleitung

Die 5q-assoziierte spinale Muskelatrophie (5q-SMA) gehört zu den häufigsten genetisch bedingten neuromuskulären Erkrankungen. Die Häufigkeit beträgt 1:5.000 – 1:10.000. Circa jede 35. – 45. Person der Normalbevölkerung ist symptomloser Anlageträger.

Die Gruppe der Spinalen Muskelatrophien umfasst genetisch bedingte Erkrankungen, die durch einen langsam fortschreitenden Untergang von Vorderhornzellen im Rückenmark und zum Teil auch motorischer Hirnnerven-kerne gekennzeichnet ist. Die Vorderhornzellen leiten Impulse an die Muskulatur weiter, die für die willkürlichen Bewegungen wie Krabbeln, Laufen und Kopfkontrolle zuständig sind.

Die klinische Klassifikation der SMA gibt eine Unterteilung in Typ I, II, III und IV vor. Diese Unterteilung beruht im Wesentlichen auf der Definition erworbener Tätigkeiten (z. B. Sitzen, Laufen). Bei der SMA Typ I und Typ II handelt es sich um die schwere Form der Erkrankung, die bereits im Neugeborenenalter bzw. im zweiten Lebenshalbjahr diagnostiziert wird. Die ersten Symptome zeigen sich in Form einer ausgeprägten Muskelschwäche, das freie Sitzen ist nicht möglich. Das klinische Bild wird im weiteren Verlauf hauptsächlich durch die Trinkschwäche und die respiratorischen Probleme geprägt. Die Mehrzahl der betroffenen Kinder stirbt ohne Therapie innerhalb der ersten zwei Lebensjahre. Der Typ III ist vom Verlauf milder und beginnt zwischen dem Säuglings- und Jugendalter, wobei das klinische Spektrum sehr breit ist. Die Kinder können das Sitzen und meist Laufen erlernen, verlieren aber die Gehfähigkeit später häufig wieder. Daher ist ein großer Teil der Kinder später auf den Rollstuhl an-gewiesen. Betroffene mit einem Typ IV erkranken nach dem 30. Lebensjahr. Da die motorische Entwicklung in den ersten Lebensjahren z. T. verzögert abläuft, ist eine klinische Unterscheidung zwischen Typen oft zum Diagnosezeitpunkt nicht sicher zu treffen. Insgesamt erlaubt der variable Krankheitsverlauf keine Vor-hersage über die individuelle Prognose.

Genetische Ursachen

Die Spinale Muskelatrophie wird durch eine Veränderung im Erbgut hervorgerufen. Das Erbgut liegt bei jedem Menschen in Form von DNA-Molekülen vor, die in bestimmten Abfolgen die sogenannten Gene bilden. Die Gene sind ein Bauplan, der allen Prozessen im menschlichen Körper zu Grunde liegt. Krankheitsursächliche Genveränderungen werden als Mutationen oder pathogene Varianten bezeichnet. Die häufigste Form einer früh manifestierenden SMA, die sogenannte 5q-SMA, wird autosomal rezessiv vererbt und beruht auf einer Mutation beider Allele (Homozygotie) des Gens SMN1 (survival-motor-neuron 1) auf Chromosom 5 (5q13.2). Die häufigste Art der Mutation ist eine Deletion (Stückverlust) des SMN1-Gens. Nur bei 2 – 5 % der Patienten liegt eine heterozygote (also nur auf einer der beiden

Kopien des Gens befindliche) Deletion zusammen mit einer Punktmutation auf der zweiten elterlichen Genkopie vor. Etwa 2 % der Anlageträger tragen zwei SMN1-Kopien auf einem Allel (SMN1-Duplikation) und keine SMN1-Kopie auf dem anderen Allel (SMN1-Deletion) (Genotyp: SMN1[2+0]). Das unterschiedliche Manifestationsalter bzw. der unterschiedliche Verlauf der Formen I bis III wird wesentlich durch die Anzahl der vorhandenen Kopien des chromosomal benachbarten  und nahezu identischen Gens SMN2 beeinflusst, von dem im Vergleich zum Gen SMN1 nur eine geringe Menge Volllängen-Transkript abgelesen wird und somit nur eine geringe Menge eines funktionsfähigen Proteins gebildet wird.

Die auf einer SMN1-Mutation beruhende 5q-SMA ist die häufigste Form der SMA im Kindes-alter. Daneben gibt es weitere, auf Mutationen in anderen Genen beruhende Erkrankungen, bei der es zu einem klinisch ähnlichen Verlust von motorischen Vorderhornzellen kommt. Bei diesen differentialdiagnostisch in Erwägung zu ziehenden Erkrankungen sind auch autosomal dominante oder X-gebundene Erbgänge möglich.

Vererbung

Die DNA, die das Erbgut des Menschen darstellt, bildet zwei Sätze von je 23 Chromosomen. Dabei ist ein Satz der Chromosomen von der Mutter vererbt, der andere Satz vom Vater.

Das SMN1-Gen ist auf Chromosom 5 lokalisiert. Die Erkrankung wird autosomal rezessiv vererbt: Von einem autosomal rezessiven Erbgang spricht man, wenn bei jeweils einem Elternteil auf je einer Erbanlage ein „Schreibfehler“ (Mutation) vorliegt, der bei den Nachkommen nur zur Erkrankung führt, wenn von beiden Elternteilen ein „Schreibfehler“ weitervererbt wird. Dafür wird ein Risiko von 25 %  angegeben. Es besteht eine Chance von 25 %, keine der Erbanlagen mit dem Schreibfehler zu erben und eine Wahrscheinlichkeit von 50 %, eine Erbanlage mit der Mutation zu erben. Eine pränatale Diagnostik ist für Eltern eines betroffenen Kindes in einer weiteren Schwangerschaft zuverlässig möglich.

Diagnosestellung

Die klinische Verdachtsdiagnose einer SMA ergibt sich aus der klinisch-neurologischen Untersuchung, möglicherweise unter zu Hilfenahme elektrophysiologischer Untersuchungen. Der Creatinkinase (CK)-Wert, der auf eine Muskelerkrankung hin-weisen kann, ist in der Regel nicht oder nur moderat erhöht. Auch wenn ein charakteristisches klinisches Bild eine SMA nahelegt, erfolgt die Diagnosesicherung mittels einer humangenetischen Diagnostik aus einer Blutprobe.

Verlauf und Behandlung

Die Spinalen Muskelatrophien sind chronische, fortschreitende Erkrankungen, wobei Schweregrad und Verlauf unterschiedlich sein können. Eine effektive Behandlung erfolgt multidisziplinär und bedarf einer Zusammenarbeit von Arzt, Physiotherapie, Ergotherapie und Pflege, oft auch mit psychologischer Unterstützung für die Betroffenen und ihre Angehörigen.

Molekulare Therapien

Seit Juli 2017 gibt es in Deutschland eine erste zugelassene Therapie der spinalen Muskelatrophie mit dem intrathekal zu verabreichenden Präparat Spinraza® (Nusinersen). Nusinersen ermöglicht keine grundsätzliche Heilung, verlangsamt den Progress der Erkrankung jedoch wesentlich und führt in vielen Fällen sogar zu einem Zugewinn an motorischen Fähigkeiten. Daher ist ein früher Therapiebeginn, optimalerweise vor dem Einsetzen der Neurodegeneration mit Verlust von motorischen Fähigkeiten, entscheidend. Ein ähnlich wirksames, oral verfügbares Präparat Evrysdi® (Risdiplam) wurde im August 2020 zunächst durch die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA zugelassen.

Genersatztherapien

Mithilfe des Adenovirusassoziierten Virus-Vektors (Viruskapsid, sog. AAV9-Vektor) versucht man ein Stück  komplementäre DNA, die für das SMN-Protein kodiert, durch eine einmalige intravenöse Infusion über die Blut-Hirn-Schranke in die motorische Vorderhornzelle einzuschleusen. Der Wirkstoff Onasemnogene Abeparvovec- Xioi (Zolgensma®) wurde von der Firma Avexis/Novartis entwickelt und ist in den USA seit Mai 2019 und in  Europa seit Mai 2020 zur Behandlung von Kindern mit SMA bis zum Alter von zwei Jahren zugelassen.

Selbsthilfegruppen und nützliche Adressen

Autor: Klinische Kompetenzgruppe Neurologie / Neuropädiatrie

Magenkarzinome im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome

Ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome besteht auch im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome. Insbesonde-reisthierdiehäufigsteFormvonerblichemDarmkrebs (das so genannte HNPCC/Lynch-Syndrom) zu nennen, bei dem die Träger einer ursächlichen genetischen Veränderungen ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs, aber auch für Tumoren in der Gebärmutter, den Eierstöcken, dem Magen, dem Dünndarm, der Bauchspeicheldrüse, den ableitenden Harnwegen und für bestimmte Hauttumoren tragen. Auch bei verschiedenen gastrointestinalen Polyposis-Syndromen ist ein erhöhtes Magenkarzinomrisiko beschrieben.

Dies sind vor allem die Familiäre Adenomatöse Polyposis und das verwandte GAPPS (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach), die durch Mutationen im APC-Gen verursacht werden, sowie die Juvenile Polyposis (SMAD4- und BMPR1A- Gen) und das Peutz-Jeghers-Syndrom (STK11-Gen). Sehr selten liegt auch ein Li-Fraumeni-Syndrom zugrunde, das mit einem erhöhten Risiko für eine Vielzahl von Tumoren einhergeht.

Familiäres Magenkarzinom

Klinik

In vielen Familien, in denen eine Häufung von Magenkarzinomen eine erbliche Ursache vermuten lässt, kann derzeit keine genetische Veränderung nachgewiesen werden. Es ist denkbar, dass in diesen Familien Varianten in bislang nicht bekannten Risikogenen für das familiäre Auftreten von Magenkarzinomen verantwortlich sind. Der Nachweis eines erblichen Tumorsyndroms bei einem Patienten hat weitreichende Konsequenzen für seine weitere klinische Betreuung. Dies gilt zum einen für die Wahl des operativen Verfahrens, bei dem das hohe Risiko für Zweitkarzinome berücksichtigt werden muss. Zum anderen benötigen auch gesunde Träger einer pathogenen CDH1-Mutation lebenslang eine intensivierte Vorsorge bezüglich Magenkarzinomen, bei Frauen zusätzlich bezüglich Mammakarzinomen. 

Genetik

Um eine sinnvolle Früherkennung zu gewährleisten sind engmaschige Biopsien der Magen- wand notwendig, da diffuse Magenkarzinome im Frühstadium häufig innerhalb der Magenwand wachsen und endoskopisch nicht zu erkennen sind. Lange wurde von Experten-Netzwerken die prophylaktische Gastrektomie bei gesicherten Mutationsträgern als sinnvollste Maßnahme emp- fohlen. Inzwischen wird diese Empfehlung aufgrund der häufig begleitenden Einschränkung derLebensqualität jedoch wieder vorsichtiger ausgesprochen. (1)

Quellen:
(1.) van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, Guilford P, Huntsman D, Hoogerbrugge N, u.a.Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet. Juni 2015;52(6):361–74.

Klinik

Beim Hereditären Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom besteht neben der Neigung zu Paragangliomen ein erhöhtes Risiko für Phäochromozytome. 

Paragangliome und Phäochromozytome treten z. B. auch bei Patienten mit Von-Hippel-Lindau-Syndrom (Mutationen im VHL-Gen) oder Neurofi- bromatose Typ 1 (Mutationen im NF1-Gen) auf.

Genetik

Bei 20 – 70 % der familiären Fälle werden Mutationen in den Genen SDHD, SDHB oder SDHC nachgewiesen. Seltener werden Mutationen in den Genen SDHAF2, SDHA, MAX und TMEM127 gefunden. Für weitere Gene (z. B. KIF1B und EGLN1) ist ein Zusammenhang bisher nicht gesichert.

Weitere Formen

Endokrine Tumore sind u. a. auch im Rahmen folgender weiterer Erkrankungen beschrieben: Tumore der Nebennierenrinde (adrenokortikale Karzinome) beim Li-Fraumeni-Syndrom (TP53-Mutationen), Hyperparathyreoidismus bei Mutationen in den Genen CASR oder CDC73, Hypophy- sentumore bei Mutationen in den Genen AIP oder PRKAR1A.

 

Handlungsempfehlungen

Aufgrund des erhöhten Tumorrisikos vieler der o. g. Erkrankungen werden für Mutationsträger teilweise spezielle Früherkennungsuntersuchungen und ggf. prophylaktische Operationen empfohlen.

Quellen: Ferreira et al. Cancer Manag Res. 2013 May 8;5:57-66, Khatami and Tavangar Biomark Insights 2018 Jul 2;13, Martucci and Pacak Curr Probl Cancer. 2014 Jan-Feb;38(1), Norton et al. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Oct;24(4) Thakker et al. Clinical Practice. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(9):2990-3011, Gene- Reviews, OMIM

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Fachinformationen

Diagnostik bei Kindern

GENETISCHE DIAGNOSTIK BEI KINDERN

Die Gründe für die Vorstellung Ihres Kindes in einer humangenetischen Praxis sind vielfältig. Meistens geht es darum, eine Erklärung für die Probleme Ihres Kindes (Symptomatik) zu bekommen. Eine genetische Diagnose kann dem Kind auch weitere Untersuchungen (z. B. MRT = Schichtaufnahmen in Narkose, Liquorpunktion = Punktion des Nervenwassers) ersparen. Oft lässt sich anhand der genetischen Diagnose eine Prognose zur weiteren Entwicklung der Symptome abschätzen und ggf. Therapiekonzepte und Vorsorgeempfehlungen ableiten. In einigen Fällen gibt es spezielle Behandlungsmöglichkeiten. Für viele Eltern stellt dies auch eine Entlastung dar („endlich weiß ich, was mein Kind hat“). Ist die Diagnose gesichert, ist es möglich, Ihnen ein Wiederholungsrisiko anzugeben und eine gezielte vorgeburtliche Diagnostik (Untersuchung in der Schwangerschaft) anzubieten.

Viele Eltern haben auch Sorge vor einer humangenetischen Abklärung und Angst vor einer möglichen Diagnose. Diese Punkte werden in den genetischen Beratungsgesprächen ausführlich diskutiert.

Vorgestellt werden Kinder zum Beispiel bei

  • zu kleinem / zu großem Körperlängenwachstum im Vergleich zu den Eltern,
  • ausgeprägtem Über- / Untergewicht,
  • Entwicklungsstörung (Retardierung) mit und ohne weitere Symptome,
  • Epilepsie mit und ohne weitere Symptome,
  • Autismus-Spektrum-Störung,
  • muskulärer Schwäche,
  • Verlernen von Fähigkeiten,
  • einem besonderen Aussehen (fazialen Dysmorphien),
  • angeborenen Fehlbildungen wie z. B. Herzfehler, Hand- und Fußfehlbildungen, Nierenfehlbildungen sowie
  • Auffälligkeiten der Sinnesorgane (Hör- oder Sehstörung).

So verschieden die Vorstellungsgründe sind, so unterschiedlich sind  auch die Verdachtsdiagnosen, die wir stellen. Wichtig ist herauszuarbeiten, ob ein so genanntes Leitsymptom alleine vorliegt, zum Beispiel, ob das Kind nur wachstumsverzögert ist oder ob weitere Symptome vorliegen, die die Diagnose eines Kleinwuchs-Syndroms möglich machen. Dies können beispielsweise noch eine Lernproblematik oder Fehlbildungen sein. Dies ermöglicht die optimale Betreuung Ihres Kindes in Hinblick auf eine Förderung, spezielle Vorsorgeuntersuchungen, einer spezifischen Therapie oder die Einschätzung des Wiederholungsrisikos. Eine solche übergeordnete Symptomatik aus kombinierten Symptomen wird Syndrom genannt. Bei der klinischen Einschätzung hilft uns unsere Erfahrung im Erkennen von bestimmten Mustern, zum Beispiel von fazialen Dysmorphien. Um eine Verdachtsdiagnose stellen zu können, benutzen wir aber auch spezifische Computerprogramme und tauschen uns mit Kollegen aus. Sie sollten zum Termin alle Voruntersuchungsergebnisse mitbringen (Arztbriefe, gelbes Untersuchungsheft, Mutterpass). Alle Informationen können wichtige Hinweise für die Diagnosestellung sein.

Im Gespräch wird immer die Familiengeschichte abgefragt, mit Erstellung eines Stammbaums über drei Generationen. Besonders wichtig dabei ist, ob es in der Verwandtschaft ähnliche Fälle gibt oder ob Sie z. B. verwandt sind.

Auch wird die medizinische Vorgeschichte Ihres Kindes (nur für die interne Dokumentation und Ihr Einverständnis vorausgesetzt) ausführlich besprochen. Anschließend wird das Kind untersucht, ggf. werden auch Fotos des Kindes gemacht (zur eigenen Verwendung, nur mit Ihrer Genehmigung). Unter Berücksichtigung der Vorgeschichte, der medizinischen Befunde und des klinischen Aspektes werden mögliche Verdachtsdiagnosen und das weitere diagnostische Vorgehen besprochen. Wenn eine genetische Blutuntersuchung zur Bestätigung der Verdachtsdiagnose sinnvoll erscheint, wird diese erklärt. Es wird auf mögliche Ergebnisse und deren Bedeutung für das Kind selbst, aber auch für die Familie eingegangen. Die finale Entscheidung, ob eine Diagnostik erfolgt, obliegt immer Ihnen, den Eltern.

Aufgrund der Verdachtsdiagnose wird eine Abschätzung gegeben, welche Untersuchung zunächst sinnvoll erscheint. Typische Untersuchungsmethoden sind Chromosomenanalysen, die Array-CGH und Genanalysen, die als Einzelgenanalysen oder umfang-reiche Panel-/Exom-Untersuchung zur Verfügung stehen.

Je nach Untersuchungstechnik wird auch erläutert, ob möglicherweise auch Nebenbefunde (Zufallsbefunde, die mit der eigentlichen Fragestellung keinen erkennbaren Zusammenhang haben, aber wichtig für das Kind und/ oder die Familie sein könnten) festgestellt werden können. Die Befundbesprechung erfolgt im Rahmen eines erneuten Beratungsgespräches, in dem ausführlich Zeit zur Erläuterung der Diagnose und Klärung Ihrer Fragen vorhanden ist. Weiterhin ist jedoch, auch mit allen zurzeit zur Verfügung stehenden Untersuchungsmethoden, nicht bei allen Kindern eine Diagnosesicherung möglich. Auch eine Vorstellung von Kindern, bei denen durch andere Ärzte durchgeführte Untersuchungen bereits eine Diagnose gestellt wurde, kann sinnvoll sein, um den Befund genau zu erläutern. Häufig folgt dann, wenn gewünscht, eine Diagnostik bei den Eltern. Die Zusammenarbeit mit den niedergelassenen Kinderärzten, aber auch den Kinderkliniken und sozialpädiatrischen Zentren ist eng, sodass deren Unterstützung auf dem weiteren Betreuungsweg des Kindes gewährleistet ist. Kontakt zu Selbsthilfegruppen wird auf Wunsch vermittelt. Bei weiterem Kinderwunsch werden Adressen von Kollegen genannt, die eine spezielle vorgeburtliche Untersuchung bei der Fragestellung anbieten.

Autor: Klinische Kompetenzgruppe Pädiatrie