SPINALE MUSKELATROPHIE

Einleitung

Die 5q-assoziierte spinale Muskelatrophie (5q-SMA) gehört zu den häufigsten genetisch bedingten neuromuskulären Erkrankungen. Die Häufigkeit beträgt 1:5.000 – 1:10.000. Circa jede 35. – 45. Person der Normalbevölkerung ist symptomloser Anlageträger.

Die Gruppe der Spinalen Muskelatrophien umfasst genetisch bedingte Erkrankungen, die durch einen langsam fortschreitenden Untergang von Vorderhornzellen im Rückenmark und zum Teil auch motorischer Hirnnerven-kerne gekennzeichnet ist. Die Vorderhornzellen leiten Impulse an die Muskulatur weiter, die für die willkürlichen Bewegungen wie Krabbeln, Laufen und Kopfkontrolle zuständig sind.

Die klinische Klassifikation der SMA gibt eine Unterteilung in Typ I, II, III und IV vor. Diese Unterteilung beruht im Wesentlichen auf der Definition erworbener Tätigkeiten (z. B. Sitzen, Laufen). Bei der SMA Typ I und Typ II handelt es sich um die schwere Form der Erkrankung, die bereits im Neugeborenenalter bzw. im zweiten Lebenshalbjahr diagnostiziert wird. Die ersten Symptome zeigen sich in Form einer ausgeprägten Muskelschwäche, das freie Sitzen ist nicht möglich. Das klinische Bild wird im weiteren Verlauf hauptsächlich durch die Trinkschwäche und die respiratorischen Probleme geprägt. Die Mehrzahl der betroffenen Kinder stirbt ohne Therapie innerhalb der ersten zwei Lebensjahre. Der Typ III ist vom Verlauf milder und beginnt zwischen dem Säuglings- und Jugendalter, wobei das klinische Spektrum sehr breit ist. Die Kinder können das Sitzen und meist Laufen erlernen, verlieren aber die Gehfähigkeit später häufig wieder. Daher ist ein großer Teil der Kinder später auf den Rollstuhl an-gewiesen. Betroffene mit einem Typ IV erkranken nach dem 30. Lebensjahr. Da die motorische Entwicklung in den ersten Lebensjahren z. T. verzögert abläuft, ist eine klinische Unterscheidung zwischen Typen oft zum Diagnosezeitpunkt nicht sicher zu treffen. Insgesamt erlaubt der variable Krankheitsverlauf keine Vor-hersage über die individuelle Prognose.

Genetische Ursachen

Die Spinale Muskelatrophie wird durch eine Veränderung im Erbgut hervorgerufen. Das Erbgut liegt bei jedem Menschen in Form von DNA-Molekülen vor, die in bestimmten Abfolgen die sogenannten Gene bilden. Die Gene sind ein Bauplan, der allen Prozessen im menschlichen Körper zu Grunde liegt. Krankheitsursächliche Genveränderungen werden als Mutationen oder pathogene Varianten bezeichnet. Die häufigste Form einer früh manifestierenden SMA, die sogenannte 5q-SMA, wird autosomal rezessiv vererbt und beruht auf einer Mutation beider Allele (Homozygotie) des Gens SMN1 (survival-motor-neuron 1) auf Chromosom 5 (5q13.2). Die häufigste Art der Mutation ist eine Deletion (Stückverlust) des SMN1-Gens. Nur bei 2 – 5 % der Patienten liegt eine heterozygote (also nur auf einer der beiden

Kopien des Gens befindliche) Deletion zusammen mit einer Punktmutation auf der zweiten elterlichen Genkopie vor. Etwa 2 % der Anlageträger tragen zwei SMN1-Kopien auf einem Allel (SMN1-Duplikation) und keine SMN1-Kopie auf dem anderen Allel (SMN1-Deletion) (Genotyp: SMN1[2+0]). Das unterschiedliche Manifestationsalter bzw. der unterschiedliche Verlauf der Formen I bis III wird wesentlich durch die Anzahl der vorhandenen Kopien des chromosomal benachbarten  und nahezu identischen Gens SMN2 beeinflusst, von dem im Vergleich zum Gen SMN1 nur eine geringe Menge Volllängen-Transkript abgelesen wird und somit nur eine geringe Menge eines funktionsfähigen Proteins gebildet wird.

Die auf einer SMN1-Mutation beruhende 5q-SMA ist die häufigste Form der SMA im Kindes-alter. Daneben gibt es weitere, auf Mutationen in anderen Genen beruhende Erkrankungen, bei der es zu einem klinisch ähnlichen Verlust von motorischen Vorderhornzellen kommt. Bei diesen differentialdiagnostisch in Erwägung zu ziehenden Erkrankungen sind auch autosomal dominante oder X-gebundene Erbgänge möglich.

Vererbung

Die DNA, die das Erbgut des Menschen darstellt, bildet zwei Sätze von je 23 Chromosomen. Dabei ist ein Satz der Chromosomen von der Mutter vererbt, der andere Satz vom Vater.

Das SMN1-Gen ist auf Chromosom 5 lokalisiert. Die Erkrankung wird autosomal rezessiv vererbt: Von einem autosomal rezessiven Erbgang spricht man, wenn bei jeweils einem Elternteil auf je einer Erbanlage ein „Schreibfehler“ (Mutation) vorliegt, der bei den Nachkommen nur zur Erkrankung führt, wenn von beiden Elternteilen ein „Schreibfehler“ weitervererbt wird. Dafür wird ein Risiko von 25 %  angegeben. Es besteht eine Chance von 25 %, keine der Erbanlagen mit dem Schreibfehler zu erben und eine Wahrscheinlichkeit von 50 %, eine Erbanlage mit der Mutation zu erben. Eine pränatale Diagnostik ist für Eltern eines betroffenen Kindes in einer weiteren Schwangerschaft zuverlässig möglich.

Diagnosestellung

Die klinische Verdachtsdiagnose einer SMA ergibt sich aus der klinisch-neurologischen Untersuchung, möglicherweise unter zu Hilfenahme elektrophysiologischer Untersuchungen. Der Creatinkinase (CK)-Wert, der auf eine Muskelerkrankung hin-weisen kann, ist in der Regel nicht oder nur moderat erhöht. Auch wenn ein charakteristisches klinisches Bild eine SMA nahelegt, erfolgt die Diagnosesicherung mittels einer humangenetischen Diagnostik aus einer Blutprobe.

Verlauf und Behandlung

Die Spinalen Muskelatrophien sind chronische, fortschreitende Erkrankungen, wobei Schweregrad und Verlauf unterschiedlich sein können. Eine effektive Behandlung erfolgt multidisziplinär und bedarf einer Zusammenarbeit von Arzt, Physiotherapie, Ergotherapie und Pflege, oft auch mit psychologischer Unterstützung für die Betroffenen und ihre Angehörigen.

Molekulare Therapien

Seit Juli 2017 gibt es in Deutschland eine erste zugelassene Therapie der spinalen Muskelatrophie mit dem intrathekal zu verabreichenden Präparat Spinraza® (Nusinersen). Nusinersen ermöglicht keine grundsätzliche Heilung, verlangsamt den Progress der Erkrankung jedoch wesentlich und führt in vielen Fällen sogar zu einem Zugewinn an motorischen Fähigkeiten. Daher ist ein früher Therapiebeginn, optimalerweise vor dem Einsetzen der Neurodegeneration mit Verlust von motorischen Fähigkeiten, entscheidend. Ein ähnlich wirksames, oral verfügbares Präparat Evrysdi® (Risdiplam) wurde im August 2020 zunächst durch die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA zugelassen.

Genersatztherapien

Mithilfe des Adenovirusassoziierten Virus-Vektors (Viruskapsid, sog. AAV9-Vektor) versucht man ein Stück  komplementäre DNA, die für das SMN-Protein kodiert, durch eine einmalige intravenöse Infusion über die Blut-Hirn-Schranke in die motorische Vorderhornzelle einzuschleusen. Der Wirkstoff Onasemnogene Abeparvovec- Xioi (Zolgensma®) wurde von der Firma Avexis/Novartis entwickelt und ist in den USA seit Mai 2019 und in  Europa seit Mai 2020 zur Behandlung von Kindern mit SMA bis zum Alter von zwei Jahren zugelassen.

Selbsthilfegruppen und nützliche Adressen

Autor: Klinische Kompetenzgruppe Neurologie / Neuropädiatrie

Magenkarzinome im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome

Ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome besteht auch im Rahmen anderer erblicher Tumorsyndrome. Insbesonde-reisthierdiehäufigsteFormvonerblichemDarmkrebs (das so genannte HNPCC/Lynch-Syndrom) zu nennen, bei dem die Träger einer ursächlichen genetischen Veränderungen ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs, aber auch für Tumoren in der Gebärmutter, den Eierstöcken, dem Magen, dem Dünndarm, der Bauchspeicheldrüse, den ableitenden Harnwegen und für bestimmte Hauttumoren tragen. Auch bei verschiedenen gastrointestinalen Polyposis-Syndromen ist ein erhöhtes Magenkarzinomrisiko beschrieben.

Dies sind vor allem die Familiäre Adenomatöse Polyposis und das verwandte GAPPS (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach), die durch Mutationen im APC-Gen verursacht werden, sowie die Juvenile Polyposis (SMAD4- und BMPR1A- Gen) und das Peutz-Jeghers-Syndrom (STK11-Gen). Sehr selten liegt auch ein Li-Fraumeni-Syndrom zugrunde, das mit einem erhöhten Risiko für eine Vielzahl von Tumoren einhergeht.

Familiäres Magenkarzinom

Klinik

In vielen Familien, in denen eine Häufung von Magenkarzinomen eine erbliche Ursache vermuten lässt, kann derzeit keine genetische Veränderung nachgewiesen werden. Es ist denkbar, dass in diesen Familien Varianten in bislang nicht bekannten Risikogenen für das familiäre Auftreten von Magenkarzinomen verantwortlich sind. Der Nachweis eines erblichen Tumorsyndroms bei einem Patienten hat weitreichende Konsequenzen für seine weitere klinische Betreuung. Dies gilt zum einen für die Wahl des operativen Verfahrens, bei dem das hohe Risiko für Zweitkarzinome berücksichtigt werden muss. Zum anderen benötigen auch gesunde Träger einer pathogenen CDH1-Mutation lebenslang eine intensivierte Vorsorge bezüglich Magenkarzinomen, bei Frauen zusätzlich bezüglich Mammakarzinomen. 

Genetik

Um eine sinnvolle Früherkennung zu gewährleisten sind engmaschige Biopsien der Magen- wand notwendig, da diffuse Magenkarzinome im Frühstadium häufig innerhalb der Magenwand wachsen und endoskopisch nicht zu erkennen sind. Lange wurde von Experten-Netzwerken die prophylaktische Gastrektomie bei gesicherten Mutationsträgern als sinnvollste Maßnahme emp- fohlen. Inzwischen wird diese Empfehlung aufgrund der häufig begleitenden Einschränkung derLebensqualität jedoch wieder vorsichtiger ausgesprochen. (1)

Quellen:
(1.) van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, Guilford P, Huntsman D, Hoogerbrugge N, u.a.Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet. Juni 2015;52(6):361–74.

Klinik

Beim Hereditären Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom besteht neben der Neigung zu Paragangliomen ein erhöhtes Risiko für Phäochromozytome. 

Paragangliome und Phäochromozytome treten z. B. auch bei Patienten mit Von-Hippel-Lindau-Syndrom (Mutationen im VHL-Gen) oder Neurofi- bromatose Typ 1 (Mutationen im NF1-Gen) auf.

Genetik

Bei 20 – 70 % der familiären Fälle werden Mutationen in den Genen SDHD, SDHB oder SDHC nachgewiesen. Seltener werden Mutationen in den Genen SDHAF2, SDHA, MAX und TMEM127 gefunden. Für weitere Gene (z. B. KIF1B und EGLN1) ist ein Zusammenhang bisher nicht gesichert.

Weitere Formen

Endokrine Tumore sind u. a. auch im Rahmen folgender weiterer Erkrankungen beschrieben: Tumore der Nebennierenrinde (adrenokortikale Karzinome) beim Li-Fraumeni-Syndrom (TP53-Mutationen), Hyperparathyreoidismus bei Mutationen in den Genen CASR oder CDC73, Hypophy- sentumore bei Mutationen in den Genen AIP oder PRKAR1A.

 

Handlungsempfehlungen

Aufgrund des erhöhten Tumorrisikos vieler der o. g. Erkrankungen werden für Mutationsträger teilweise spezielle Früherkennungsuntersuchungen und ggf. prophylaktische Operationen empfohlen.

Quellen: Ferreira et al. Cancer Manag Res. 2013 May 8;5:57-66, Khatami and Tavangar Biomark Insights 2018 Jul 2;13, Martucci and Pacak Curr Probl Cancer. 2014 Jan-Feb;38(1), Norton et al. Surg Oncol Clin N Am. 2015 Oct;24(4) Thakker et al. Clinical Practice. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(9):2990-3011, Gene- Reviews, OMIM